瘦素、SOCS-3與相關性疾病的研究進展

曲晨菲，張艷，李元夢

(青島濱海學院醫學院，山東 青島)

0 引言

瘦素(leptin，lep) 是一種有脂肪組織肥胖基因(obesegene，ob)編碼的多肽激素，具有降低食欲、加速脂肪分解、調節能量代謝、減輕體重等多種生理功能。SOCS蛋白是通過Janus激酶(JAK)/信號轉導與轉錄激活子(STAT)途徑激活的細胞因子信號轉導的一個重要的生理抑制劑家族，SOCS-3是該家族成員之一。新近研究表明[1]，瘦素、SOCS-3均可在胰腺、肺臟、心臟及腎臟等組織器官表達，同時瘦素又可誘導增加SOCS-3基因的表達，并參與了糖尿病、高血壓、癌癥等多種疾病的發生與發展，現將瘦素的生理功能及與相關疾病的研究進展簡要闡述，以為其臨床治療提供理論依據。

1 瘦素、SOCS-3的生物特性及生理功能

Lep是ob基因的編碼產物，人類ob基因由3個外顯子和2個內含子組成，編碼產物由166或167個氨基酸殘基組成，其氨基端有一個21肽的信號肽，分泌到血液中時切除該信號肽形成lep。白色脂肪組織是產生瘦素的主要部位，血液中游離型的瘦素或與結合蛋白結合后，到達中樞和外周與瘦素受體結合而發揮生物學效應。研究發現[2]，血液中的瘦素含量與體內脂肪含量成正比，并且與體重指數成正相關。血清瘦素濃度在健康人體內為3～5ng/mL，在肥胖者體內為8～90ng/mL。且血清瘦素水平與性別密切相關，女性為男性的2～4倍。

細胞因子可誘導SOCS家族的表達，由于基酸序列含有SH2結構域，能與JAK 結合，因此SOCS 家族又可以稱為STAT 誘導的STAT抑制劑或激酶結合蛋白家族等。正常人，機體細胞內SOCS-3低表達或無表達，病理狀態下，在激素和某些細胞因子的刺激下，細胞內SOCS-3的表達水平即可迅速升高，繼而通過抑制激素及細胞因子介導的JAK/STAT 信號轉導，形成負反饋調節路徑[3]。SOCS-3具有非常廣泛生理功能，研究表明，SOCS-3在肥胖、腫瘤、糖代謝、高血壓、胰島素抵抗、瘦素抵抗等疾病中均發揮著重要作用。SOCS-3蛋白介導的代謝性炎癥同時參與機體代謝和免疫調節，從功能上看SOCS-3基因可能成為脂質代謝紊亂的候選基因。另外，瘦素在一定程度上可以誘導SOCS-3的產生，SOCS-3又可以抑制瘦素受體的信號轉導，對是瘦素受體信號轉導進行負反饋調節，因而被認為是介導瘦素抵抗的重要因子之一，瘦素受體通過激活JAK-STAT途徑在調節靶基因表達中發揮重要作用。

2 瘦素、SOCS-3與肥胖

研究表明，肥胖與高血壓、高血脂、冠心病、糖尿病等疾病密切相關。瘦素是脂肪細胞分泌的一種激素物質，可作用于下丘腦，調節食物攝入、能量消耗和神經內分泌系統，從而使體重下降。實驗表明，當動物體內的脂肪比例增加時，脂肪細胞即可分泌瘦素，血液中瘦素通過血腦屏障，作用于下丘腦-神經肽通路，進而對下丘腦弓狀核表達和神經肽Y(NPY)的分泌起到抑制作用，產生抑制食欲，降低食物攝入量，增強交感神經功能，增加能量和脂肪量的耗能[4]。除此之外，瘦素的表達和分泌的調控還受SOCS-3、葡萄糖的代謝狀況、脂肪的轉運和代謝等因素影響。SOCS-3在瘦素抵抗引起的肥胖中起重要作用。瘦素的結構類似于細胞因子的結構，它能特異性地結合其受體，并通過激活JAK/STAT信號通路發揮作用。瘦素缺乏小鼠表現為遺傳性肥胖，補充瘦素后下丘腦SOCS-3基因水平增加2倍，提示瘦素可誘導SOCS-3基因表達[5]。

3 瘦素、SOCS-3與2型糖尿病

瘦素可與胰腺的瘦素受體結合，抑制胰島β細胞分泌胰島素，使脂肪組織合成減少分解增多，維持體內瘦素和胰島素都處于平衡狀態，從而使體重和血糖都在正常范圍內波動。肥胖人群由于下丘腦的瘦素受體對瘦素不敏感，瘦素對下丘腦神經肽的抑制作用減弱，攝食量增多，體重增加，瘦素分泌量增多，出現瘦素抵抗現象；當胰島β細胞上的瘦素受體對瘦素不敏感時，瘦素對胰島素分泌的抑制作用下降，胰島素含量增多亦可導致高胰島素血癥和胰島素抵抗，而胰島素抵抗由多因素引起，然而，胰島素抵抗的主要原因之一是胰島素信號被阻斷或減弱，近年發現一新的胰島素信號分子SOCS-3亦參與抑制胰島素信號的轉導[6]。SOCS-3通過與胰島素受體相互作用抑制胰島素信號轉導，亦可能通過誘導信號蛋白降解而抑制胰島素信號轉導。SOCS-3還參與其他細胞因子誘導胰島素抵抗的發生。研究表明[，IL-6可誘導SOCS-3表達上調，上調的SOCS-3可以在不同水平上影響胰島素的信號傳導，SOCS-3可競爭性的結合胰島素受體的960位酪氨酸殘基，使下游的胰島素信號傳導受阻。因此推測，下丘腦和胰島β細胞瘦素受體對瘦素的敏感性下降，可能是導致肥胖型2型糖尿病發病的原因之一。

4 瘦素、SOCS-3與高血壓

目前認為，瘦素與高血壓密切相關，是誘導高血壓的形成的重要因素之一。臨床研究發現[7]，高血壓患者血清瘦素水平顯著升高，且血清瘦素水平與血漿腎素水平、血管緊張素原的含量均成正相關。動物實驗表明，瘦素缺乏的肥胖小鼠，出現血壓顯著下降，而向小鼠腦室內短期注入瘦素可明顯提高腎臟交感神經系統活性，高濃度瘦素長期靜脈應用以及瘦素基因過量表達的小鼠，血壓均明顯升高，且肥胖者體內也存在著瘦素抵抗現象，而高瘦素對心血管系統亦可產生作用，可引起灰色脂肪組織、腎上腺、腎臟等器官的交感神經興奮性增高。而且大劑量應用瘦素時，亦能夠增加血漿中腎上腺素及去甲腎上腺素等兒茶酚胺的含量。另有研究表明[8]，瘦素一方面具有直接升高血壓的作用，一方面可通過作用于下丘腦的某些神經化學通路，增強了腎交感活性而使血壓升高。因此認為，肥胖者體內普遍存在瘦素抵抗和交感神經過度興奮現象，而交感神經的過度興奮則可引起動脈血管收縮及腎小管對鈉離子的重吸收增加，盡而誘發高血壓的發生，由此提示，瘦素對高血壓的發生與發展可能發揮了重要作用。

5 瘦素、SOCS-3與腫瘤

近年在消化道和婦科腫瘤方面關于瘦素與腫瘤關系的研究較多。研究認為[9]瘦素受體在胃癌、肝癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌等癌細胞均有表達，并與腫瘤的發生、發展密切相關。瘦素的合成受胰島素、腫瘤壞死因子-α、糖皮質激素等不同體液因素的影響，而這些體液因素往往是腫瘤發生的相關因子。另外研究表明炎癥或化學刺激亦是誘發癌變的因素之一，SOCS-3在炎癥和化學損傷誘導的細胞癌變中具有抑制作用。SOCS-3能抑制炎癥和損傷誘導的結腸癌。作為抑癌基因，SOCS3還可以通過IL-6等信號通路調控肝癌的發生和增殖過程，抑制細胞因子在肝細胞再生早期的激活。SOCS-3可以調節許多基因的分化，當SOCS-3缺乏時，肝細胞的增殖增強，并且N-亞硝基二甲胺誘導肝細胞癌變中發現SOCS-3敲除小鼠肝癌病變速度明顯加快，SOCS-3在所有的肝瘤細胞系中表達下降。此外SOCS-3還可促進骨髓細胞分化為CD8+ T 細胞，增強機體抗腫瘤能力。

綜上所述，瘦素、SOCS-3不僅參與了機體能量平衡的維持而引起代謝性肥胖，而且還與高血壓、2型糖尿病、、冠心病、腫瘤等疾病的發生與發展密切相關。探討瘦素、SOCS-3在這些疾病中的作用及機制，可為臨床瘦素、SOCS-3相關性疾病診斷、預防和治療的研究提供重要理論依據。