子癇前期預測研究進展

賈雪芹,孫梅玲,鄭加翠，來永靜,劉蘭蘭

山東省日照市人民醫院產科(日照276800)

子癇前期以妊娠20周后新發現的高血壓和尿蛋白為特征，全世界發病率約2%～8%，在發展中國家發病率2%～16%，每年導致大約63 000孕產婦死亡，是導致孕產婦和新生兒死亡的主要因素[1]。目前除了分娩尚無治療子癇前期的有效方法。但及早發現子癇前期有利于臨床監測和應急管理，避免嚴重并發癥的發生。而且研究發現早期服用小劑量阿司匹林可以分別降低90%、60%分娩孕周<32周、<37周子癇前期的發生率,并推遲子癇前期發病時間,改善新生兒及妊娠結局[2]。這種早孕期的篩查和治療可以使新生兒入住監護病房的時間縮短70%[3]。因此孕早期準確的子癇前期篩查是臨床首要的任務。過去的20年大量的研究致力于尋找有效的標志物用來早期預測子癇前期，包括母體風險因素、生物標志物、超聲指標等，單獨或者聯合用來預測子癇前期。現對各指標在子癇前期預測中的臨床價值綜述如下。

1 母體風險因素

傳統的子癇前期篩查方法是從母體人口統計學特征和病史中識別危險因素。英國National Institute for Health and Care Excellence(NICE)推薦高風險因素包括：子癇前期病史、自身免疫性疾病、慢性腎臟疾病、胰島素依賴性糖尿病、慢性高血壓等。中等風險因素包括初產、妊娠年齡大于40歲、妊娠間隔大于10年、第一次產檢時體重指數≥ 35 kg/m2及子癇前期家族病史等。只要有一項高風險因素或者兩項中等風險因素就為子癇前期的高危人群[4]。美國American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)推薦：通過病史評估危險因素是目前最好的也是唯一的篩查子癇前期的方法。危險因素包括：初產、年齡大于40歲、BMI ≥ 30 kg/m2、試管妊娠、子癇前期病史、子癇前期家族史、慢性高血壓腎臟疾病、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、血栓[5]。O’Gorman等[6]研究發現根據NICE的篩查方法，分娩孕周<32周、<37周和 ≥ 37 周的子癇前期患者中檢出率(Detection rate,DR)依次為 41%、39% 和34%,假陽性率(False-positive rates,FPR)為10.2%。而根據ACOG推薦的篩查方法約2/3的人群為高風險人群，其中DR值分別為94%,90%和89%,假陽性率64.2%。根據NICE和ACOG推薦的方法本質上是將每個風險因素視為一個獨立的篩查試驗，有附加的檢出率和篩查陽性比率(Screen-positive rate,SPR)。盡管根據母體因素及病史預測子癇前期有一定的局限性，但根據不同的運算方法可以提高預測結果。Wright等[7]將孕婦的風險因素建立一個多變量Logistic回歸模型，用新的模型可以預測40%的總的子癇前期，而對于分娩孕周小于<37 和<34周的檢出率為48%和54%。較NICE和ACOG推薦的方法有了明顯的提高。在初產婦，應用母體風險因素預測子癇前期有一定的局限性，一項多中心，前瞻性研究發現9%的初產婦需要特別的臨床照顧，而其中21%發展為子癇前期[8]。單獨依靠母體因素預測子癇前期比較簡單，但預測結果差，許多研究試圖聯合其他超聲指標、生物標志物改善預測結局。

2 平均動脈壓

在早中孕期血壓的微小變化是發生子癇前期的風險因素之一。子癇前期患者在臨床癥狀發生之前往往有較高的收縮壓和平均動脈壓(MAP)[9]。2008年Cnossen等[10]比較了收縮壓、舒張壓及MAP的預測能力，發現對所有類型的子癇前期MAP比收縮壓和舒張壓有更大的曲線下面積(Area under the curve,AUC)0.76,95% CI 0.70～0.82。MAP的計算方法是將收縮壓及舒張壓的兩倍之和除以3，因此容易測量。雖然MAP測量簡單，不增加成本，但單獨應用MAP預測子癇前期的效率較差。一項前瞻性的研究發現，在妊娠11～13+6周，平均動脈壓聯合母體風險因素(AUC:0.852)比單獨分別應用母體風險因素及平均動脈壓有更好的預測價值(AUC分別為0.801和0.734)[11]。另一項研究顯示妊娠11～13+6周母體風險因素聯合MAP預測子癇前期，當假陽性率為10%時，早發型子癇前期、近足月子癇前期以及總子癇前期DR值分別為 74.3%、62.9% 和 49.3%[12]。段曉宇等[13]研究發現在結合孕婦風險因子構建的簡單模型基礎上單獨增加MAP也可明顯提高早發型子癇前期的預測效率。

3 子宮動脈多普勒

在正常妊娠過程中，胎兒來源的侵襲性細胞滋養細胞重塑母體螺旋動脈，導致母胎循環血流量增加，保證胎盤的充分灌注。許多研究發現子宮血流阻抗的增加與子癇前期的發生有關[14]。子宮胎盤循環的高阻力狀態可以通過子宮動脈多普勒超聲無創測量。主要參數包括子宮動脈搏動指數(Uterine arterial pulsatility index,UtA-PI)、阻力指數(Resistance index,RI)和舒張期切跡，這些參數不同程度反映了母胎循環血管阻力增加以及血管彈性下降。近年越來越多的研究利用子宮動脈血流PI和RI值來預測子癇前期的發生。涵蓋了74項有關子癇前期研究的Meta分析(總共包含了79547例單胎妊娠)顯示[15]，子宮動脈多普勒超聲對重度早發型子癇更有預測價值，且在中孕期優于早孕期。在低風險孕婦中，中孕期增加的子宮PI指數對預測重度子癇前期的敏感性為78%，特異性為95%。特別指出，在中孕期升高的PI及持續存在的舒張期切跡在低風險和高風險孕婦中是最好的預測標志物。在早孕期的子宮動脈多普勒預測早發型子癇前期的特異性高(92.1%,95% CI:88.6～94.6)，但敏感性低(47.8%,95% CI:39.0～56.8%)。對所有子癇前期的敏感性甚至更低,只有26% (95% CI：22.5～30.8%)[16]。早孕期子宮動脈PI值受孕周、體重、種族、糖尿病史等影響。因此對這些因素進行調整后，該指標應表示為中位數的倍數(MOM)。MOM值在妊娠11～13周時顯著升高，且與分娩時孕周呈顯著負性相關[17]。在妊娠早期子宮動脈PI值聯合母體風險因素可以將34周前分娩的子癇前期及足月分娩的子癇前期的DR值分別從51%提高到75%、43%提高到55%,假陽性率為10%[18]。在早孕期監測子宮動脈血流，可以協助臨床醫生識別有發生早發型癇前期風險的孕婦，早期啟動預防措施，改善圍產結局。

4 生物化學指標

4.1 血管生成因子和抗血管生成因子 子癇前期滋養細胞侵襲受損導致胎盤缺氧進一步導致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，尤其是促血管內皮生成因子(Pro-angiogenic vascular endothelial growth factor,VEGF)和胎盤生長因子(Placental growth factor,PIGF)以及它們的受體VEGFR-1(也叫soluble fms-1ike tyrosine kinase,sFlt-1)及VEGFR-2[19]。VEGF、PIGF及其受體之間處于動態平衡，是保證胎盤血管正常發育的重要因素。在妊娠早中期PIGF的濃度隨著孕周的進展而增加，在30周左右濃度達到了最高峰，隨后逐漸下降[20]。在妊娠11～13周，胎兒為非整倍體或者胎盤受損的妊娠中，母體血清中PIGF水平降低，導致了子癇前期及小于胎齡兒的出生[21]。Chappell等[22]之前研究過低血漿濃度的PIGF對妊娠20～35周、疑似子癇前孕婦的診斷準確性。在招募的287例孕婦中，PIGF小于5%百分數有較高的敏感性(96%)，對子癇前期導致的兩周內分娩有陰性預測價值(98%)，但特異性較低(55%)。在一項大型的研究中[23]，在妊娠30周以前，PIGF與子癇前期的優勢比(Odds ratio,OR)值為9.0 (95% CI：5.6～14.5)。盡管另一項研究顯示雖然早孕期的PIGF對所有子癇前期的優勢比只有1.94 (95% CI：0.81～4.67)，但仍然與早發型子癇前期有很大的相關性，優勢比為 3.41 (95% CI：1.61～7.24)[24]。sFlt-1主要由胎盤分泌，在正常孕婦中sFlt濃度在妊娠早、中期相對穩定，在妊娠晚期濃度穩定上升，胎盤娩出后濃度迅速下降。俞春芝等[23]研究發現，sFlt-1在子癇前期患者的血漿及胎盤中的表達水平明顯升高。sFlt-1對子癇前期的優勢比從1.3 (95% CI：1.02～1.65) 到 6.6 (3.1～13.7)，當測量時間越晚的時候，關聯性越大，在假陽性率為5%的時候，PIGF和sFlt-1的敏感度分別為32%與26%[24]。在妊娠過程中，PIGF與sFlt-1與處于動態平衡。PIGF水平的降低與sFlt-1水平的升高呈正相關，因此兩者的比值更有預測價值[25]。Tardif等[26]研究發現,當sFlt-1/PlGF 比值為85 時,子癇前期的預測特異性為93%。

4.2 內皮因子 內皮因子(Endoglin,Eng)主要來自血管內皮細胞和胎盤合體滋養細胞，是轉化生長因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)受體，受低氧調控。動物試驗證實，向妊娠大鼠注射Eng重組腺病毒后導致大鼠出現子癇前期樣表型[27]。子癇前期患者在出現臨床癥狀前，母體血液循環中Eng水平已經升高，且與癥狀的嚴重性密切相關，分娩后Eng水平下降[28]。Sachan等[29]研究發現，子癇前期孕婦血清Eng水平與血壓、血清乳酸脫氫酶、血清尿酸水平呈正相關。但單獨應用Eng預測子癇前期敏感性較低，在假陽性率為5%時，敏感性僅為18%[30]。

4.3 妊娠相關血漿蛋白-A 妊娠相關血漿蛋白-A (Pregnancy associated plpasma protein A，PAPP-A)是由胎盤滋養細胞產生的一種大分子高糖化蛋白，它的血清濃度隨著妊娠進展逐漸升高，在胎盤的生長發育中起著重要的作用。低水平的PAPP-A與子癇前期的發生有關[31]。一項納入8839例孕婦的多中心研究表明，血清PAPP-A低于5%百分數與子癇前期、早產、胎兒生長受限顯著相關[32]。顧瑋等[33]研究發現，孕早期 PAPP-A 水平與子癇前期發病密切相關，其Receiver operating characteristics curve(ROC)曲線下的面積是 0.678，PAPP-A的預測界值是1831 mIU/L，預測特異度為 97.82%，敏感度為 42.55%。

4.4 抑制素A 和激活素A 激活素和抑制素都屬于TGF-β家族的一類糖蛋白，在妊娠期大部分由胎盤產生，參與激素的調控及胎盤的形成。在子癇前期患者，抑制素A 和激活素A水平升高，作為一種代償機制，在胎盤受損后可以更好的促進滋養細胞的侵襲及植入。Xu等[34]研究發現重度子癇前期患者抑制素 A 和激活素A水平顯著高于正常孕婦及輕度子癇前期患者，其水平與疾病的嚴重程度相關。在子癇前期患者中，抑制素A和激活素A水平在妊娠14周前已經開始升高[35]。盡管抑制素 A水平升高與子癇前期密切相關，但其預測敏感性差[36]。但也有研究指出，在中孕期篩查唐氏綜合征的指標中，抑制素A是的預測子癇前期的最佳指標[37]。激活素A不同于其他標志物，對晚發型子癇前期的預測效果優于早發型子癇前期[38]。

4.5 胎盤蛋白13 胎盤蛋白13 (Placental protein 13，PP13)主要由合體滋養細胞分泌，參與胎盤的形成。在正常妊娠中PP13的濃度隨著妊娠的進展緩慢升高，分娩時濃度升高約2～3倍。研究顯示在早孕期如果PP13的濃度下降，增加了隨后發生子癇前期的風險。在80%的特異性下，采用中位數的0.39倍為截斷值，對早發型子癇前期及早產型子癇前期的敏感性分別為100%、85%。Gonen等[39]研究發現，在妊娠6～10周，子癇前期患者PP13的濃度明顯下降，中位數為0.28MOM值(95% CI：0.15～0.39)，采取0.4MOM值為截斷值，假陽性率為20%時敏感性為80%。子癇前期患者在妊娠晚期血漿PP13濃度較正常妊娠明顯升高，這可能與滋養細胞壞死有關。

5 聯合預測

近些年來，人們認識到子癇前期疾病表型的異質性和預測的復雜性，指出先兆子癇篩查的最佳方法可能是基于標記物組合計算個體化風險的模型。一篇系統綜述和薈萃分析顯示，在假陽性率10%時，單個標記物總的敏感性約為0.40 (95% CI：0.39～0.41),Summary of receiver operating characteristics curve(SROC)曲線下面積為0.786。而聯合母體風險因素、生物物理指標、生物化學指標組建的預測模型可以使SROC曲線下面積由0.786提高到0.893[40]。2005年Yu等[41]首次用子宮動脈多普勒(Uterine artery Doppler,UtAD)聯合母體風險因素采用Logistic回歸建立子癇前期的預測模型，在假陽性率10%時早發型子癇前期、全部子癇前期的DR值分別為57%和90%。隨著研究的不斷深入，子癇前期篩查模型的共同點是在母體風險因素的基礎上，加入各項生物指標，包括MAP、子宮動脈多普勒參數及不同的血清學指標，采用傳統的Logistic回歸建立分析模型。Akolekar等[38]用母體風險因素、生物化學標志物(PAPP-A、β-HCG)聯合生物物理標志物(血壓、子宮動脈多普勒)建立的早孕期篩查模型，在假陽性率10%時，可以預測54%的全部子癇前期、75%的37周前分娩的子癇前期以及88%的34周前分娩的子癇前期。The Screening for Pregnancy Endpoints(SCOPE)[42]研究開發了一種預測模型，該模型在初產、低風險孕婦中利用母體風險因素和公認的生物標志物來預測子癇前期的發生。該研究共納入了5628例孕婦，采用14～16周孕婦體質指數 (Body mass index,BMI)、每天食用水果≥3片、MAP、子宮動脈平均RI、PIGF建立聯合預測模型，預測早發型子癇前期。在測試和驗證隊列中，ROC曲線下面積分別為0.73和0.68，充其量是一個適度的預測，沒有達到臨床可以接受的水平。另一項前瞻性研究[43]評估了多個已發表的子癇前期的預測模型，這些模型是在孕早期聯合使用母體風險因素、生物標志物等通過Logistic回歸計算得出。這些驗證數據由871～2962例女性組成，6種不同的模型在假陽性率10%的情況下，只有一種模型的早發型子癇前期的檢出率達到了80%，高于原始研究的預測值。其余5種模型對早發型子癇前期的DR值從29%～53%不等，兩種預測模型對晚發型子癇前期(發病孕周>34周)的DR值分別為18%和53%。

在傳統的篩查方法中，來自母體特征和病史的變量的影響用優勢比表示，而生物標記物MOM值對母體的影響則用早發型、晚發型、總子癇前期的似然比表示。這種方法在量化子癇前期個體患者特定的風險方面是有用的，而不是簡單的將孕婦分為高風險和低風險。但不能根據子癇前期疾病的嚴重程度靈活的選擇孕齡的截斷值，也不考慮生物標志物水平的偏差取決于疾病的嚴重程度，不能在不同孕齡階段輕易擴大選擇的標志物。2012年Wright等[17]使用生存分析和Bayes定理建立競爭風險模型，在該模型中假定妊娠無限進行，所有孕婦將發生子癇前期，而子癇前期是否發生取決于特定孕齡時子癇前期和分娩的競爭。這種方法將子癇前期視為一個連續變量而不是分類變量。母體風險因素的作用是修正子癇前期患者分娩孕齡均值的分布，因此在在子癇前期低風險的妊娠中，孕齡分布右移，這意味著大多數分娩會在子癇前期發生前進行。而在高風險患中孕齡分布左移，平均孕齡越小，風險就越高。生物標志物的分布是根據分娩時的胎齡制定的。該研究共納入了 58 884 例孕婦，其中1426 例(2.4%)發生了子癇前期，母體風險因素聯合MAP 和 PI，在假陽性率為10%時，對<34周、<37周以及所有子癇前期的DR值分別為90%、72%、57%。在此基礎上聯合血清學指標PAPP-A、PIGF、DR值分別為96%、77%、54%[44]。隨后O’Gorman等[6]一項納入35 948例孕婦的前瞻性篩查數據顯示，母體風險因素聯合MAP、PI、PLGF對<37周和≥37周分娩的子癇前期的DR值分別為75%、47%，設定假陽性率為10%。在一項納入8775例孕婦的多中心研究中再次驗證了上述模型診斷的準確性，在假陽性率為10%時，對<32 周、<37 周和 ≥37 周分娩的子癇前期的DR值分別為100%、75%、43%[45]。Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence Based Preeclampsia Prevention(ASPRE)的一項篩查試驗中，來自英國7所婦產醫院的16 451例孕婦參與了試驗，用母體風險因素、MAP、UtA-PI和 PlGF聯合篩查，在假陽性率10%時，對分娩孕周< 34、<37和 ≥ 37周的子癇前期的DR值分別為90%、82%、43%[45]。Wright等[46]對之前的一項建模數集、兩項驗證數集重新進行了檢驗，在假陽性率10%時，孕周<34,<37,<41+3周分娩的子癇前期的DR值分別為90%、75%和50%，與之前建立模型時的研究一致。在包括PIGF的模型中，增加PAPP-A不能明顯改善預測結果。以上研究說明母體風險因素聯合MAP、UtA-PI和PIGF建立的競爭風險模型為早孕期篩查早產型子癇前期的篩查提供了一種可靠、可重復的方法，預測效果優于傳統的Logistic回歸模型。

目前采取的三方篩查方案(母體風險因素、MAP、UtA-PI、PLGF)是一種優化的組合方案，但在整個人群中進行三方篩查方案成本較高。有學者提出借助唐氏篩查的經驗，采取二階段篩查策略，同樣可以實現類似的SPR和DR。Wright 等[46]在妊娠11～13周通過母體風險因子和MAP篩查所有人群，對高風險人群加測UtA-PI和PIGF可以達到三方篩查方案同樣的預測效果，但只需50%的人群監測UtA-PI 和PIGF。Wright等[47]研究發現如果第一階段采用母體風險因素篩查，僅需要對70%的人群進行三方篩查，如果第一階段加篩了某項生物指標，僅需對20%～40%的人群進行三方篩查，但同樣可以達到在整體人群中進行三方篩查同樣的效果。采用二階段篩查策略，僅需對部分人群進行生物指標的篩查將比對整個人群進行篩查節約大量的經濟成本。

6 結 語

盡管有大量關于子癇前期預測因子和篩選試驗的研究，目前沒有達成共識，也沒有應用到臨床實踐。可能因為目前的研究沒有達到理想的預測效能，而且研究質量參差不齊，缺乏有效的驗證。理想的模型不僅能預測子癇前期，而且能預測圍產結局，尤其是與嬰兒有關的結局如早產、圍產兒死亡、小于孕齡兒等，還能預測治療的效果。今后應對有預測前景的標志物優先研究，并利用對這些研究數據的Meta分析建立一個高效能、簡約的預測模型,更容易應用于臨床。