他莫昔芬致急性胰腺炎一例并文獻回顧

林 婷，趙 碩，高 潔，劉司南，王 錚，劉 昌

0 引言

急性胰腺炎是臨床常見的急危重癥，發(fā)病率逐年升高，且重癥患者病死率仍居高不下。我國急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)的常見病因依次為膽源性、高脂血癥性(主要是高三酰甘油)和酒精性。國外大樣本資料表明，高脂血癥性AP占AP病例的2%～4%[1]，且其嚴重程度要高于其他類型胰腺炎。他莫昔芬(化學(xué)名三苯氧胺)，廣泛用于輔助治療乳腺癌，其常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、皮疹、潮熱及脫發(fā)，少見的包括血栓形成，更嚴重并發(fā)癥為高脂血癥引發(fā) AP[2]。本文對我院收治的1例乳腺癌根治術(shù)后服用他莫昔芬致高脂血癥性胰腺炎進行報道，以提高臨床醫(yī)師對服用他莫昔芬患者發(fā)生潛在高脂血癥性胰腺炎風(fēng)險的認識。

1 病例資料

患者，女，43歲，以“上腹部疼痛伴發(fā)熱、嘔吐1 d”為主訴于2019年2月26日入本院，患者1 d前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛不適，伴有腹脹、惡心、嘔吐不適，就診于當?shù)蒯t(yī)院，行腹部CT及血尿淀粉酶檢查提示急性胰腺炎，給予對癥治療后癥狀緩解不顯著，后出現(xiàn)低血壓、嗜睡、發(fā)熱、少尿表現(xiàn)。既往2年前因左乳癌行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后行放化療，并口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療;高血壓病史數(shù)年，收縮壓最高150 mmHg，間斷服藥(具體不詳)，血壓控制一般。否認家族性遺傳病史。查體：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，急性病容，神志清，T 36.8 ℃，P 111次/min，R 40次/min，BP 93/68 mmHg，腹膨隆，腹肌較韌，右上腹及左側(cè)腹壓痛明顯，Murphy征可疑，腸鳴音減弱，移動性濁音陰性，膀胱壓17.6 mmHg。入院時血清淀粉酶1 520 U/L，脂肪酶2 351 U/L;BUN 11.43 mmol/L，CRE 199 μmol/L;TBIL 95.3 mmol/L，DBIL 67.1 mol/L，ALB 30.3 g/L;CHOL 7.28 mmol/L，TG 17.1 mmol/L;WBC 9.9×109/L，中性粒細胞百分比 94.1%，PLT 113×109/L，Hb 122 g/L，HCT 34.9%;糖化血紅蛋白6.7%。外院MRCP檢查示結(jié)石性膽囊炎伴肝內(nèi)膽管略擴張，急性胰腺炎征象。本院CT示脂肪肝、結(jié)石性膽囊炎、胃壁增厚、腹膜炎征象，盆腔積液。結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查所示，考慮診斷為急性胰腺炎(高脂血癥性，膽源性，重度，急性腎損傷)腹腔高壓II級，左乳癌根治術(shù)后，高三酰甘油血癥，結(jié)石性膽囊炎。AP的診斷標準符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組制定的《中國急性胰腺炎診療指南(2013年，上海)》，AP的嚴重程度分級符合2012年亞特蘭大制定的AP嚴重程度標準。APACHEII評分為23分，Ranson評分為3分，SOFA評分13分，Balthazar CT 分級為 D、E 級。入院后給予禁飲食、抑酸、抑酶、補液、抗感染、CRRT、非諾貝特降脂等對癥支持治療，床旁超聲示膽囊約88 mm×40 mm，內(nèi)可見細小暗淡光點沉積，膽囊頸部可見一強回聲光團，大小約4 mm×4 mm，不隨體位改變，結(jié)合患者膽紅素升高趨勢，入院后第2天行經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺造瘺術(shù)，引出墨綠色膽汁，后膽紅素較前明顯下降。多次復(fù)查CT見胰周、腹盆腔多發(fā)積液，患者腹腔高壓狀態(tài)，予以超聲、CT定位下穿刺置管引流術(shù)，后因腹腔感染控制欠佳行腹腔壞死組織清除引流術(shù)，術(shù)后因感染性休克自動出院。

2 討論

研究顯示，目前藥物引起的AP約占2%～5%[3]。其中約1/4通過繼發(fā)高三酰甘油血癥進而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[4]。他莫昔芬是一種具有雌激素受體激動劑和拮抗劑作用的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性乳腺癌的輔助激素治療，其所致高三酰甘油血癥一般發(fā)生在用藥至少4～8周以后[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，16例應(yīng)用他莫昔芬2個月以上的乳腺癌患者中，有3例發(fā)生了明顯的高三酰甘油血癥，所有患者的脂蛋白脂酶、肝臟三酰甘油脂肪酶和三酰甘油代謝關(guān)鍵酶的活性均顯著下降[6]。

高三酰甘油血癥是導(dǎo)致急性胰腺炎的一個重要病因，他莫昔芬引起高三酰甘油血癥的機制為他莫昔芬對雌激素受體的激動作用使得肝臟分泌VLDL(極低密度脂蛋白)增加，同時，他莫昔芬還降低了脂蛋白脂酶和肝臟三酰甘油脂肪酶的活性[7]。本例患者自訴既往無高三酰甘油血癥及膽囊結(jié)石病史，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用他莫昔芬，導(dǎo)致其脂代謝異常，三酰甘油及膽固醇水平進一步升高，本次入院發(fā)病24 h后監(jiān)測的甘油三酯及膽固醇水平仍顯著升高。研究顯示，患有脂質(zhì)紊亂的人群更容易發(fā)生膽石癥[8]。患者在應(yīng)用他莫昔芬后1年半體檢發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石，考慮與他莫昔芬應(yīng)用所致脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。有文獻報道，AP時并發(fā)膽結(jié)石、肥胖、高脂血癥者發(fā)生重度急性胰腺炎的危險度最高[9]，與本病例相符。

他莫昔芬所致急性胰腺炎的英文病例報道中，有4例患者表現(xiàn)為藥物誘發(fā)的胰腺炎，其他患者在服藥之前均存在脂質(zhì)代謝紊亂的個人史或家族史，考慮與患者在用藥前就已經(jīng)存在脂質(zhì)代謝過飽和的狀態(tài)相關(guān)[4]。雖然文獻中絕大部分患者表現(xiàn)為輕度胰腺炎，極少數(shù)患者表現(xiàn)為重度胰腺炎，多數(shù)患者預(yù)后良好，但急性胰腺炎病死率約為5%，重度急性胰腺炎病死率可高達20%。結(jié)合本病例，提示在首次服用他莫昔芬的患者，尤其是既往存在家族性高三酰甘油血癥、2型糖尿病、代謝綜合征、糖耐量受損及肥胖人群中，應(yīng)用他莫昔芬時需格外警惕其所致的嚴重高三酰甘油血癥以及繼發(fā)膽囊結(jié)石的可能。臨床醫(yī)師需對應(yīng)用他莫昔芬的患者動態(tài)監(jiān)測血脂水平，必要時可予以非諾貝特，或者調(diào)整他莫昔芬用量至10 mg/d以減低高三酰甘油血癥風(fēng)險。