急性缺血性腦卒中治療中直接抽吸取栓術的血流動力學機電模擬研究進展

史宇兵，李中健，楊洪義，孫靜，楊鋒，董靜，岳黎明，鄧國榮，袁瑞華，6，王海芳，7

急性缺血性腦卒中是常見的腦血管臨床急危重癥，其發病機制是血栓或者從病變的血管壁脫落的動脈硬化斑塊造成腦動脈急性閉塞，繼而引起遠端缺血腦組織發生不可逆的生理病理反應[1]。盡早除栓以開通阻塞腦血管對于提高急性缺血性腦卒中的治療效果具有至關重要的作用[2]。各種除栓方法中，以直接抽吸取栓術具有最優的除栓效率、安全性和經濟性，所以其代表著該病臨床治療的發展方向[3-4]。當前該技術在臨床上處于試用階段，制約其發展成熟及臨床推廣的瓶頸主要是對于所涉及的血流動力學機制還缺乏深入理解。

機電模擬體外實驗是血流動力學研究中經過大量驗證被證實為成熟有效的研究方法[5]。當前國際上已經廣泛開展了對于直接抽吸取栓術取栓過程的模擬和相關取栓器材的性能評價及比較分析，國內尚無相關研究的報道。為了促進國內在該研究領域的發展，本文回顧了當前國際上采用機電模擬體外實驗對抽吸取栓過程的血流動力學進行基礎研究的相關研究進展，希望以此促進直接抽吸取栓術的發展成熟，提高我國急性缺血性腦卒中的治療效果及可靠性、安全性。

本文創新點：

（1）總結了國際學術界關于急性缺血性腦卒中治療所采用的機械取栓術的發展，指出直接抽吸取栓術代表了該領域的發展方向。（2）較全面地回顧了國際上應用機電模擬實驗研究機械取栓術（尤其是直接抽吸取栓術）的研究進展，從不同取栓術的比較、不同抽吸取栓系統的性能比較、導管頭的設計、抽吸操作模式的研究以及模擬血栓的制備等方面較詳細地介紹了該領域的研究工作。（3）點評了當前相關研究中所存在的重臨床參數觀測、輕物理機制探究的不足，并對下一階段的努力方向提出了建議。

1 急性缺血性腦卒中的主要臨床治療方法

臨床上對于急性缺血性腦卒中的常用治療方法包括靜脈溶栓治療和微創介入機械取栓治療。使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進行靜脈溶栓治療是目前獲得美國食品藥品監督管理局批準的作為唯一1級證據推薦的治療方法，但是該方法的有效時間窗是在患者發病3 h內（最多不超過4.5 h），而絕大多數患者從發病到送至醫院時，常已經錯過有效時間窗[1-2]。近年來介入治療在急性缺血性腦卒中患者中的應用得到了快速發展。基于一系列臨床隨機對照試驗，國內外相關組織包括中國卒中學會、中國卒中學會神經介入分會、美國神經介入協會標準和指南委員會等均推薦對大血管閉塞6 h內的患者施行機械取栓治療[1，6-11]。目前，可反映機械取栓治療發展里程碑的代表性技術是幾代取栓工具的革新，其中包括第一代Merci取栓器[12-13]、第二代Penumbra負壓抽吸取栓器[3，14]、第三代 Stentriever支架取栓器[3，12]。這些取栓工具均直接涉及機械部件與血栓之間的力學擠壓和嵌合作用，在操作過程中均很容易產生次級血栓碎塊脫落，堵塞下游更細的血管[12]。此外，遇到硬度大的血栓時，取栓操作常難以進行。而最新一代的ADAPT直接抽吸取栓器針對性地解決了上述問題[12，15-16]，其是在Penumbra負壓抽吸取栓器的基礎上，去掉了圓錐形分離碎栓頭，將更柔韌的大內徑導管直接推送到血栓附近進行抽吸，以提供足夠的抽吸力，進而更快、更有效地吸出血栓。其操作過程完全基于抽吸作用而不是機械擠壓和嵌合，使用中也很少造成次級血栓脫落從而阻塞下游血管。另外，負壓抽吸不涉及第一代到第三代取栓器中的復雜機械結構，避免了機械故障影響手術的情況。因此，ADAPT直接抽吸取栓器與前三代取栓器相比，具有更安全、更可靠的天然優勢。

當前國際和國內對于急性缺血性腦卒中的機械取栓治療基本采用第三代Stentriever支架取栓器或者最新的ADAPT直接抽吸取栓器，有時候兩者結合使用（稱為SOLUMBRA）[17]。對于支架取栓和直接抽吸取栓術的臨床使用效果，當前研究一致認為兩者的血管再通率沒有差別[4，18-23]；對于術后患者的神經功能恢復，大部分研究認為兩種方法的效果相近[4，19，21-23]；從安全性的角度來看，研究認為直接抽吸取栓術優于支架取栓[18]。另外，相比于支架取栓，直接抽吸取栓術可以明顯縮短手術時間[4，20-22]，取得更高的血管再通率[4，21-22]，而且每例患者可節省約20 000美元的治療費用[4]。綜合考慮，直接抽吸取栓術比支架取栓無疑具有更好的臨床使用前景。

2 進行直接抽吸取栓術中血流動力學研究的必要性

有了廣泛而堅實的基礎研究，才能保障實際應用的順利開展。為了推動直接抽吸取栓術的發展，一系列的相關基礎研究成為研究人員必須著重和迫切進行的工作，這包括直接抽吸取栓術中的血流動力學分析、血栓的結構和性質及其對取栓過程的影響、介入導管的物理和化學性能及其對臨床操作的影響、臨床操作規程的優化等。其中對直接抽吸取栓術中的血流動力學分析和認識直接決定了將如何對相關手術器材進行優化設計以及如何改進臨床操作規程以提高手術效果，這也是最迫切需要進行的重要工作。鑒于腦血管的狹小內徑和復雜形狀以及導管介入操作的高精細度要求，采取直接對患者進行在體試驗并測量血流動力學參數是不切實際的。可行的研究方法包括：（1）對患者的腦血管血流狀況和直接抽吸取栓過程建立數學模型，采用計算機仿真模擬其中的血流動力學變化；（2）構建符合患者腦血管血流狀況和特征的機電模擬實驗臺來進行體外模擬實驗研究，用透明材料如玻璃管模擬腦血管的幾何形狀，在相應的管路位置放置血栓塊及加裝流量和壓力傳感器和其他測量設備，以測量血流動力學參數和流場的變化情況。目前采用計算機仿真研究直接抽吸取栓過程存在較高的技術門檻，還沒有很多這方面的研究報道。本研究主要回顧和評價了應用機電模擬對直接抽吸取栓術進行體外實驗的相關研究進展。

3 采用機電模擬進行體外實驗的優點

取栓術的臨床應用研究采用對患者的臨床觀測數據，因而直接反映了取栓操作的綜合治療效果，但是這些數據常是多因素混合作用的結果，而且不可排除不同因素之間的相互干擾，所以不利于對不同取栓操作進行精確評估。這些因素包括：患者的個體狀況存在差異；數據常來自不同的治療機構，存在治療水平、護理水平等方面的差異；即使在同一治療機構內，不同醫生的手術操作及效果也存在差異等。數據中存在的各種系統誤差在很大程度上影響結果的有效性。而采用機電模擬體外實驗，可以通過控制機電系統的運行參數，嚴格保證研究條件的同一性，從而消除臨床研究中的系統誤差。再者，機電模擬體外實驗可以無限次重復，不同于臨床研究完全受限于患者入院治療的突發性。另外，臨床研究中測量器材的使用和放置位置相當程度上受患者身體解剖結構的限制，造成很多測量無法進行。而在機電模擬體外實驗中，可以根據研究需要在機電模擬實驗臺上靈活地安裝各種測量設備和傳感器，有利于研究人員有效地采集到更多其所需要的數據[5，24]。

4 相關研究進展

4.1 直接抽吸取栓術和其他機械取栓過程以及輔助操作比較的研究 由于機電模擬系統的上述優點，研究者在機電模擬系統上對取栓術進行了很多的比較分析[25-29]。TENNUCI等[25]在自建的機電模擬系統上比較了應用4 F導管的直接抽吸取栓術、應用一種由PEARCE等[30-32]發明的GPTAP導管頭的直接抽吸取栓術以及基于Solitaire自膨支架的支架取栓術，結果表明，3種方法的血管再通率相近，直接抽吸取栓術所需的血管再通時間最短，采用4 F導管的直接抽吸取栓術造成較高的血栓碎塊脫落發生率。CHUEH等[26]在頸內動脈和腦中動脈的機電模擬系統上對第一代Merci取栓器、第二代Penumbra取栓器、第三代基于Solitaire支架的支架取栓器、第三代基于Enterprise支架的支架取栓器、一種基于電致伸縮產生高頻機械振動的波導探頭的取栓器進行了比較，結果表明，這些取栓器的血管再通率分別為67%、83%、100%、17%、0；第一代Merci取栓器產生了最少的大血栓碎塊。為了研究近端血流控制對取栓效果的影響，CHUEH等[27]在機電模擬系統上比較了球囊導管和抽吸作用對第一代Merci取栓器、第三代基于Solitaire支架的支架取栓器以及Trevor支架取栓器的取栓效果，認為采用球囊導管可以極大地減少直徑超過1 mm的血栓碎塊的數量，而且抽吸作用會進一步增大回流以減少遠端血栓；在相同條件下，使用第一代Merci取栓器比使用支架取栓器需要進行更多次的重復取栓操作。MOKIN等[28]在自建的機電模擬系統上研究了腦中動脈M1和M2段栓塞情況下支架取栓結合常規導引導管、支架取栓結合球囊導管、支架-抽吸聯合取栓以及直接抽吸取栓術的效果，結果發現，采用支架取栓結合常規導引導管和支架取栓結合球囊導管的血管再通效果相似；支架-抽吸聯合取栓和直接抽吸取栓術的血管再通效果均明顯優于支架取栓結合常規導引導管；支架取栓結合常規導引導管造成最多的血栓碎塊脫落。鈣化組織形成的腦血栓在急性缺血性腦卒中患者中比較少見，但是一旦發生則應用現有的取栓術所能達到的血管再通率通常很低。為了比較不同取栓操作對于鈣化組織形成的腦血栓的取栓效果，JOHNSON等[29]用羊的松質骨切塊混合羊的靜脈血凝組織做成模擬的鈣化血栓，用心血管手術中置換下來的鈣化主動脈瓣膜和頸動脈斑塊作為鈣化血栓的代表組織，通過顯微CT和組織學分析確認二者具有相近的機械性能；在此基礎上模擬了鈣化血栓阻塞腦中動脈M1段的疾病狀態，并比較了球囊導管結合直接抽吸取栓術、球囊導管結合支架取栓、球囊導管結合支架和直接抽吸組合取栓、無球囊導管的支架和直接抽吸組合取栓共4種操作的取栓效果，結果發現，球囊導管結合支架和直接抽吸組合取栓是最有效的取栓方法。

4.2 不同抽吸取栓系統抽吸性能比較的研究 在直接抽吸取栓術的應用實踐中，抽吸系統所能提供的最大抽吸負壓和抽吸導管頭處產生的抽吸力對取栓效果具有直接的影響。如果血栓被直接吸入導管并沿導管排出體外，那么導管內產生的最大流量也會影響抽吸取栓的效果。為了評價抽吸取栓系統的抽吸性能，FROEHLER[33]測量了三款負壓抽吸裝置（包括Penumbra公司的Max泵、Medallion公司的60 ml注射器、Control Medical Technology公司的Aspire泵）所產生的抽吸壓力及分別作用于不同導管（包括Penumbra公司的041、Ace 064導管，Stryker公司的Catalyst 6導管以及Medtronic公司的Arc 061導管）所產生的抽吸力和抽吸流量，測試介質為水，結果表明，Aspire泵產生了27.58 in Hg（1 in Hg=3 376.85 Pa）的最高抽吸負壓；Aspire泵作用于Ace 064導管產生了最大抽吸力。NIKOUBASHMAN等[34]基于力學平衡關系推導了抽吸導管應滿足的最小管徑公式，并與在豬身上進行的28次測量數據的推算結果相互驗證。但是該研究存在力學分析錯誤，混淆了壓力值和壓力差值，所以結果的可靠性存在較大偏差。ALAWIEH等[35]回顧了194例使用Max泵和Engine泵的相關患者，這兩種泵均是Penumbra公司的產品，前者可產生的最大負壓為28.5 in Hg，后者可產生的最大負壓為29.2 in Hg，結果表明，在相似的臨床應用條件下，Max泵需要（27±21）min完成血栓抽吸，抽吸操作平均需要重復（2.8±1.9）次；Engine泵需要（20±17）min完成血栓抽吸，抽吸操作平均需要重復（2.2±1.6）次；而兩者的并發癥發生率和術后出血率并無不同，由此證實了高抽吸負壓有利于提高手術效率。YAEGER等[36]用聚乙烯醇聚合物制作了人工模擬的血栓，在機電模擬實驗臺上比較測試了幾種商用取栓抽吸泵（包括Penumbra公司的 Max泵、Jet Engine泵，Stryker公司的Stryker Medela Axs通用抽吸裝置以及Microvention公司的Microvention Gomco 405泵）和一個60 ml注射器作用于幾款大口徑灌注導管（包括Penumbra公司的Neuron Max 088、Jet7、Ace64、Ace68、3Max、5Max導管，Stryker公司的Axs Catalyst 6導管以及Microvention公司的Sofia Plus導管）所產生的抽吸力，結果發現，Jet Engine泵所產生的抽吸負壓最大，為28.8 in Hg；Jet Engine泵作用于Neuron Max 088導管產生了各種組合中最大的抽吸力（32.12 gf，1 gf=0.009 806 65 N）；導管內徑越大則產生的抽吸力越大。一些研究者進一步將抽吸流量作為評價指標。SIMON等[37]測試了Penumbra抽吸泵和一系列BD公司和Medallion公司生產的不同規格注射器作用于Penumbra公司的041、4Max、054、5Max導管以及一個導通鞘管所產生的抽吸壓力、抽吸力以及抽吸流量，用水作為測試介質，結果表明，相同抽吸壓力下，導管內徑越大則產生的抽吸流量越大；60 ml BD注射器產生的抽吸靜壓最高，為23 in Hg；60 ml BD注射器作用于導通鞘管產生了最大的抽吸力，為0.352 N。HU等[38]測量了Penumbra公司的Max泵在29 in Hg的抽吸負壓下作用于幾種不同導管（包括Penumbra公司的5Max、5Max Ace導管，Stryker公司的Dac 057導管以及Covidien公司的Navien 058導管）所產生的抽吸力和抽吸流量，測試介質為水，結果表明，采用5Max Ace導管產生了最大抽吸流量（245 ml/min）和最大抽吸力（18.25 gf）。這些基礎研究提供了豐富的定量化知識以促進取栓術的發展，但是部分研究結果存在差異，而且有些研究存在對研究對象認識不清的問題。如KALLMES等[39]指出，在相當多的抽吸取栓過程中，血栓是被吸附在導管頭，隨著導管回撤被取出到體外的，而不是被直接抽吸進導管排出體外的，所以比較不同泵和導管組合產生的抽吸流量并不具有很大的實際意義。TONETTI等[40]基于對464例行直接抽吸取栓術的患者的回顧性研究，指出選用不同的大口徑導管對于抽吸取栓術的手術效果影響不大，即分析單次操作血管開通率、血運重建的TICI評分、術后90 d的改良Rankin量表評分、術后90 d內死亡率等評價指標均沒有發現明顯差異。

4.3 新型抽吸導管設計的研究 機電系統體外模擬研究在輔助新型抽吸導管設計方面也發揮了重要作用。PEARCE等[30-32]設計了一種在導管頭處形成螺旋流以實現非接觸式抽吸的抽吸導管，并命名為Gwen Pearce（GP）抽吸取栓器；其設計思路是在導管頭內徑面用特制的鉆加工出螺旋形的凹槽，使得抽吸過程中在導管頭處形成較強的渦流，并借助于渦流實現非接觸式取栓；研究者認為這樣可以達到和采用球囊導管一樣的減少遠端血栓碎塊的目的。TENNUCI等[25]、PEARCE等[31-32]在機電模擬系統上測試了GP抽吸取栓器的流量特性以及產生的抽吸力，檢驗了取栓效率和效果，評估了取栓過程對血管組織的影響，并與主流的支架取栓器和直接抽吸取栓器進行了比較，最終得出了GP抽吸取栓器的性能優于主流取栓器的結論。LONG等[41]介紹了一種名為R4Q的新型抽吸導管，并在機電模擬系統上測試了R4Q導管和一系列其他主流抽吸導管（包括Penumbra公司的Ace68、Ace064導管，Microvetion公司的Sophia Plus導管，Medtronics公司的Arc導管等）的流量特性和抽吸力；這些主流抽吸導管均是通過導引導管被推送到血栓處，而R4Q導管由一段短的前端抽吸導管和一條長的不銹鋼控制絲組成，使用時通過控制絲將抽吸導管從導引導管中推送出去，使得抽吸導管的尾端和導引導管的頭端首尾相連，類似于伸縮式拉桿天線各段的連接方式；測試結果表明，在相同抽吸壓力等條件下，R4Q導管可以產生更大的抽吸流量；研究者還比較了在相同抽吸壓力下，使用R4Q導管和Ace 68導管所能產生的抽吸力，所測試的R4Q導管和Ace 68導管的導管頭內徑分別為0.069英寸（1英寸=0.025 4 m）和0.068英寸，所產生的抽吸力分別為19.9 gf和17.4 gf；基于上述數據，LONG等[41]認為R4Q導管優于主流抽吸導管。

4.4 抽吸操作模式的研究 在機電模擬系統上進行的抽吸操作模式研究也很有啟發意義。SIMON等[42]在機電模擬實驗臺上將Penumbra 5Max抽吸導管連接在Penumbra抽吸泵上以吸除合成聚氨酯材料做成的模擬血栓，通過操縱Penumbra抽吸泵的抽吸壓力變化，比較了恒定抽吸壓力下和周期性脈動抽吸壓力下的不同取栓效率，結果發現，周期性脈動抽吸壓力下的抽吸速度和血栓清除率均明顯優于恒定抽吸壓力。ARSLANIAN等[43]進一步通過機電模擬體外實驗發現，在抽吸取栓過程中采用周期性脈動抽吸壓力比采用恒定抽吸壓力能夠獲得更好的單次操作血管再通率，同時減少次級血栓脫落阻塞遠端血管的發生。BERNAVA等[44]回顧性分析了85名患者進行的100次直接抽吸取栓術的操作過程，發現當血栓的長軸和抽吸導管頭端的長軸方向保持≥125.5o的角度時，取栓操作的成功率明顯提高，該發現對取栓術的方案設計和操作規范均有借鑒意義。

4.5 血栓特性的模擬研究 血栓是取栓操作的實施對象，所以對血栓特性的模擬是實驗室研究的重要課題。CHUEH等[45]總結了人工合成血栓的常見制作方法，分析了制作材料的成分配比變化對合成血栓硬度和彈性的影響。YUKI等[46]制作了富含紅細胞的血栓和富含纖維蛋白的血栓，并在實驗動物身上測試Merci取栓器對這兩種血栓的取栓效果，結果顯示，去除富含纖維蛋白的血栓需要更長的時間，所能實現的血管再通率更低，而且取栓后實驗動物的功能恢復結果更差。BRINJIKJI等[47]整理并分析了2005—2015年公開發表的文獻中關于急性缺血性腦卒中的相關數據，認為血栓的組織病理特性與腦卒中的病因沒有聯系。JOHNSON等[48]制作了不同血小板含量和不同紅細胞比容的模擬血栓，并在機電模擬實驗臺上分別進行抽吸取栓和支架取栓測試，結果發現，富含血小板而紅細胞比容低的模擬血栓難以通過抽吸和支架進行取栓，而紅細胞比容高的模擬血栓容易在取栓過程中產生碎塊。

5 當前研究存在的技術缺陷及將來的工作建議

機電模擬體外實驗為取栓技術的進一步發展和深化積累了很多關于抽吸取栓過程的力學觀測信息，這些均是無法通過臨床觀察收集到的，這對于闡明取栓過程的血流動力學機制具有很大的幫助。但是，當前研究還存在著不少問題。總體來說，當前的研究基本上局限于對抽吸取栓過程的感性認識階段，側重于對臨床可觀測變量（包括抽吸壓力、抽吸力的大小、抽吸操作所需時間的長短、脫落血栓塊的多少等）的直觀測量以及基于這些數據所做出的對抽吸取栓效果的評估。這些工作缺少對于抽吸取栓過程的理性認識層面的物理機制研究，如血栓的物理性質（如黏度、表面張力等）以及抽吸導管的導管頭形狀設計如何決定了局部血流速度、壓力、剪切應力的分布，從而影響抽吸過程中血栓、血流、血管壁以及抽吸導管間的力學相互作用等。另外，不同研究組的一些機電模擬體外研究結果之間以及一些機電模擬體外研究結果與臨床觀察結果之間還存在著結論不一致的現象（尤其是對于不同取栓方法的取栓效果比較）。從具體的研究工作角度來看，有些研究存在著對物理量的計量單位的描述錯誤[38]；有些研究對基本物理量的含義認識不清，如混淆了壓力和壓力差，因而所進行的分析過程存在錯誤[49]；另有研究者對于研究的推論過程缺乏嚴謹性，如在相同抽吸壓力下采用更大口徑的導管獲得了更大的抽吸力，卻不恰當地歸因于導管性能的提升[41]。一些研究工作也存在片面性，如評價抽吸系統的性能時單純強調了高抽吸壓力有利于取栓，卻忽略了高抽吸壓力可能對血管壁造成的機械損傷。針對這一點，RUSCH等[50]探討了取栓術對血管壁的損傷問題，值得借鑒。這些均反映出該領域的研究工作還處于初期探索階段，還需要大幅度地改進研究設計和提升研究質量。

將來的研究工作可以考慮從以下幾個方面進行改進：（1）臨床研究者應當和工程研究者密切合作，互相取長補短，促進研究工作，同時避免一些彎路，如醫不知工造成的物理概念理解偏差和工不知醫造成的片面強調物理量（抽吸壓力、流量）數值卻忽略了多種生理過程的彼此關聯并對其他生理過程造成負面影響等。（2）進一步定量化研究抽吸取栓的血流動力學過程，考慮采用更精密的測量系統對導管抽吸頭作用于血栓的局部流場進行測量，以獲得更精確的流速分布細節，并以此推算流場的壓力分布、剪切應力分布等，來增進對血流動力學過程的深入理解。具體方法包括采用顯微鏡和數字相機組合以放大局部流場視野，根據流體力學的動力學相似性原理構建放大的物理模型，用粒子影像測速儀（Particle Image Velocimetry）測量流場中特定剖面上的二維速度分布以及用激光多普勒測速儀（Laser Doppler Anemometry）測量流場中一系列具體位置點的三維速度分布等。（3）制作符合真實血管幾何形狀、管壁順應性、與血栓接觸摩擦情況的透明或半透明血管模型，觀測血栓栓塞位置、側支循環狀況等對取栓過程的影響。（4）加強與計算機建模仿真技術的結合，用計算機仿真的結果來補充機電模擬體外實驗因為傳感器限制而無法測量到的信息，同時用機電模擬體外實驗的數據來驗證計算機仿真的結果，二者相輔相成，共同發展提高。

6 小結及展望

綜上所述，近年來國際學術界應用機電模擬體外實驗來研究直接抽吸取栓術，突破了臨床觀測的局限性，獲取了大量表征相關血流變化特征的生理數據，豐富和加深了研究者對于抽吸取栓過程中血流動力學的認識，為臨床取栓操作的技術改進提供了有益的指導。當前的相關研究還存在著研究范圍和具體實驗方法上的不足，下一階段的研究應該以測量詳細的血流流場分布和分析其中的力學相互作用機制為努力方向，并采用更真實的血管模型以進一步提高研究精度。這方面的研究和進展必將有力地促進直接抽吸取栓術操作模式的改良以及抽吸導管頭設計的優化，進而提高急性缺血性腦卒中的臨床治療效果。

本文文獻檢索策略：

本研究以“Direct Aspiration Thrombectomy”“Aspiration Thrombectomy”“Suction Thrombectomy”“Thrombus”“Clot Removal” “ Ischemic Stroke” “ Mechanical Thrombectomy”“in vitro Study”“Electric-Mechanical Analogue”作為關鍵詞，檢索了PubMed數據庫和Web of Science數據庫從2000年至今的文獻。又用“缺血性腦卒中”“機械取栓”“抽吸取栓”“血栓”“腦血流”作為關鍵詞，檢索了中國知網從2000年至今的文獻。第一作者在過去的5年內，多次到英國和中國所工作的大學圖書館，瀏覽了神經介入和腦血管病方面的書籍以選取相關資料并仔細閱讀。在以上所獲得的文獻中，排除與本研究關聯度不高的文獻，共得到190篇文獻。在通讀這190篇文獻之后，圍繞本文的內容選取了其中時效性較好（以近5年文獻為主）、研究質量較高、表述清晰的文獻50篇作為本文重點引用文獻。

作者貢獻：史宇兵、李中健、楊洪義進行文章的構思與設計，撰寫論文；史宇兵、孫靜、楊鋒、袁瑞華進行文章的可行性分析；史宇兵、李中健、楊洪義、孫靜、楊鋒、董靜、岳黎明、鄧國榮、王海芳進行文獻的收集和整理；史宇兵、李中健、楊洪義、鄧國榮、王海芳進行論文的修訂和英文的修訂；史宇兵、董靜、岳黎明、袁瑞華負責文章的質量控制及審校；史宇兵、楊洪義對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。