二甲雙胍相關乳酸酸中毒1 例并文獻復習

柳韶真，蒿 蕊，呂 洋

二甲雙胍通過增加葡萄糖的利用、抑制肝糖原異生、抑制腸壁細胞攝取葡萄糖、提高組織對胰島素敏感性等實現降低血糖作用， 因其降糖作用強、價格低廉、單獨應用不引起低血糖、不增加體重等優點，在臨床廣泛應用。 其以原型經腎臟代謝，在特殊情況下可在體內蓄積， 存在乳酸酸中毒風險，稱為二甲雙胍相關性乳酸酸中毒 （metformin－related lactic acidosis，MALA），表現為嘔吐、腹痛、過度換氣、意識障礙。 現將筆者所在科1 例MALA 報告如下。

1 病例資料

患者，女，72 歲，以“反復咳嗽、咳痰 2 個月，伴發熱1 d”入院。 原有2 型糖尿病病史10年，長期服用二甲雙胍片 500 mg，tid， 阿卡波糖 50 mg，tid；阿爾茨海默病史3年，長期服用美金剛10 mg，qd；帕金森病病史2年，規律服用鹽酸普拉克索片0．25 mg，bid。 2 個月前進食時嗆咳，將食物殘渣誤入氣道，出現咳嗽、咳痰，經氣管鏡灌洗、吸痰、抗感染、經鼻胃管進食治療后癥狀改善。1 d 前始無明顯誘因出現發熱，最高體溫 39．8 ℃，偶有咳嗽、痰量無增多，伴有嘔吐，嘔吐為胃內容物，無腹痛、腹瀉。 血氧飽和度98%，血壓 130/75 mmHg，血常規：WBC 12．01×109/L，N 72．81%，HB 78 g/L，CRP 61．6 mg/L，Bs 11．83 mmol/L，Scr 42 μmol/L，BUN 7．05 mmol/L， 血培養第 2 天報陽：陰溝腸桿菌生長，給予亞胺培南抗感染、繼續糖尿病等慢性病藥物治療。血氣分析：pH 7．24，PO2 111 mmHg，Lac 4．8， 考慮為血行性感染所致循環障礙所致，給予適當補液，分析血糖高可能與感染有關，適當增加胰島素用量。抗感染治療3 d 后患者體溫逐漸降至正常，空腹血糖控制在8 mmol/L，但仍食欲差，時有嘔吐，血壓等生命體征穩定，末梢皮膚溫暖，尿量正常，復查血氣：pH 7．28，Lac 7．1，BE－6．1 mmol/L，繼續原治療，監測血氣分析。 6 d 后患者仍有嘔吐， 不能進食， 復查血氣：pH 7．30，Lac 6．8，BE－3．2 mmol/L，分析患者病情：為血行性感染，經治療后復查血培養為陰性，無休克征象，但患者食欲差，時有嘔吐，乳酸高，初期乳酸高可能與感染較重、影響組織灌注有關，但病情改善乳酸持續升高用感染不能解釋，考慮患者長期服二甲雙胍，有可能二甲雙胍不良反應所致， 立即停用二甲雙胍，適當增加胰島素用量控制血糖。 第7 天復查血乳酸0．7，之后繼續觀察1 周，血乳酸均在正常水平。之后繼續應用二甲雙胍降糖治療，復查血乳酸正常。

2 討 論

二甲雙胍主要通過抑制肝臟糖異生、減少胃腸道葡萄糖吸收和改善胰島抵抗而降低血糖，因其具有良好的療效及臨床安全性，已經成為2 型糖尿病患者治療的一線、全程和基本用藥。 但雙胍類由于能夠增加葡萄糖的無氧酵解，抑制肝臟和肌肉對乳酸的利用，且能減少門靜脈血流，使肝臟攝取乳酸減少等，可能發生乳酸蓄積，多出現在使用半衰期較長的苯乙雙胍患者， 二甲雙胍因其半衰期短，罕見引起嚴重的乳酸蓄積。乳酸酸中毒診斷標準［1］：對口服雙胍類藥物的糖尿病患者出現酸中毒而血酮體無明顯增高，應考慮該病的可能，符合以下實驗室檢查可診斷：（1）患者血乳酸＞5 mmol/L；（2）pH 值＜7．3；（3）陰離子間隙＞18 mmol/L；（4）BE＜10 mmol/L；根據上述標準及患者長期口服二甲雙胍，該患者診斷為MALA。

該患者既往腎功能正常（Ccr：89 ml/min），長期口服中等劑量二甲雙胍， 未出現明顯不良事件，此次由于血流感染、發熱、嘔吐，血容量不足，引起腎臟灌注不足，從而引起腎功能受損，而二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，腎臟灌注不足、腎臟功能受損引起二甲雙胍排出減少、在體內蓄積；同時由于發熱，無氧代謝增強，乳酸產生增加；二者共同作用，引起MALA。 相關文獻報道合并感染MALA 占乳酸酸中毒患者的80%以上［2-4］，且合并嚴重感染時易血壓下降可進一步使腎血流下降、 腎臟缺氧，加重乳酸酸中毒。 嚴重的乳酸酸中毒可出現嘔吐、腹瀉癥狀，從而形成惡性循環。 因此，對于老年糖尿病合并感染，出現惡心、嘔吐癥狀，須警惕乳酸蓄積的問題，如出現與病情不相符的乳酸增高，應鑒別是否與二甲雙胍有關。

關于二甲雙胍與乳酸酸中毒的相關性，目前臨床研究顯示仍不明確。 有研究發現，長期應用二甲雙胍治療可降低心血管疾病，如心肌梗死、卒中、房顫的發生率和全因病死率，同時還可降低癌癥的發病率［5，6］。 有報道顯示二甲雙胍 1.0 g/d 在血肌酐正常的老年2 型糖尿病患者中不會引起血乳酸升高［7］，徐建平［8］報道二甲雙胍用于慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者未出現乳酸水平升高；Salpeter 等［9］薈萃分析了36893 例服用二甲雙胍的患者，未發現有發生乳酸酸中毒者。也有研究顯示［10-11］，過量使用二甲雙胍與MALA 相關，但二甲雙胍水平與乳酸酸中毒患者的病死率無相關性［12］。

二甲雙胍本身無腎毒性，但因其以原型經腎臟排泄，如患者腎功能受損時，可能出現藥物蓄積，有增加乳酸酸中毒的風險。2016年中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會專家共識［13］提出二甲雙胍用于慢性腎病3a（CKD-3a）期患者時應當減量，當eGFR＜30 ml/（min/1.73 m2）禁用。 FDA 建議［14］所有服用二甲雙胍治療的患者至少每年應檢測一次GFR，老年患者發生腎損傷的風險相對增加，建議增加檢測次數。

二甲雙胍為2 型糖尿病患者治療一線用藥，國內外2 型糖尿病防治指南仍將二甲雙胍列為2 型糖尿病藥物治療的首選藥物，且無禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中［14，15］。 目前中國>60 歲人群中糖尿病患病率高達 20.4%［16］， 而隨著人均壽命延長，老年2 型糖尿病患者人數將進一步增加， 服用二甲雙胍治療的患者數量更加龐大。2018 版 ADA 指南［14］糖尿病前期患者建議服用二甲雙胍預防2 型糖尿病，將更加增加服用二甲雙胍人群。在一般正常情況下，二甲雙胍是安全的，Salpeter等［17］通過Poisson 統計推斷出乳酸酸中毒發生率上限為4.3/10 萬人/年。但在合并感染、超劑量應用、特殊環境時［18］，有引起乳酸酸中毒的可能，可能導致嚴重后果，尤其是老年患者更應警惕。 因此，在應用二甲雙胍期間，應定期評估其心腎功能、機體狀態，特殊情況下應監測乳酸水平，必要時短期停用。