絕經后骨質疏松癥新藥——羅莫索單克隆抗體綜述

甘鑫琰 黃凌依 王海溦 鄭資卓 何享旺 林恒逸 葛玲玲3 戢曉 丁若鄰 孫煒 朱玲4

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絕經后骨質疏松癥新藥——羅莫索單克隆抗體綜述

甘鑫琰*1黃凌依1王海溦1鄭資卓1何享旺2林恒逸1葛玲玲3 戢曉1丁若鄰1孫煒1朱玲?4

（1. 四川大學華西口腔醫學院，四川 成都 610041；2. 四川大學華西基礎醫學與法醫學院，四川 成都 610041；3. 四川大學華西臨床醫學院，四川 成都 610041；4. 四川大學華西基礎醫學與法醫學院藥理學教研室，四川 成都 610041）

骨質疏松是一種代謝性骨質病變，好發于絕經后婦女，常表現為骨骼疼痛等，可增加老年女性的骨折風險。本文基于臨床常用的骨質疏松治療藥物，結合國內外研究進展，圍繞新型治療藥物——羅莫索單克隆抗體的作用機制、臨床應用以及藥效對比等進行綜述，為絕經后患有骨質疏松的婦女提供治療選擇。

骨質疏松；絕經后婦女；羅莫索單克隆抗體

世界衛生組織（World health organization，WHO）將骨質疏松癥定義為：多種原因導致的骨密度（Bone mineral density，BMD）和骨量下降，骨微細結構破壞，造成骨脆性增加，從而增加骨折發生概率的全身性骨骼疾病；其本質為一種代謝性的骨質病變。常見的骨質疏松類型主要包括：老年性骨質疏松、特發性骨質疏松以及絕經后骨質疏松。其中，絕經后骨質疏松癥（Postmenopausal osteoporosis，PMOP），是指女性在絕經后，卵巢的內分泌功能逐漸衰退，出現失調，從而導致雌激素水平下降而形成的代謝性疾病。據資料顯示[1]，全國骨質疏松患者約超過7000萬，其中PMOP約占80%，且我國是老齡人口最多的國家，約25%的絕經后婦女患有此病，隨著老齡化的加重，其患病率還將進一步升高，因此PMOP的預防與治療非常重要。

雙膦酸鹽類藥物是目前臨床上應用最廣的PMOP治療藥物，其主要作用機制為限制破骨細胞的功能。然而雙膦酸鹽類藥物與雌激素受體調節劑相似，可以引起乳腺癌和腦血栓等嚴重的不良反應[2]。因此，研究新型的絕經后骨質疏松癥藥物十分必要。近年來多項研究表明，抗NF-κB配體受體激活劑（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）單克隆抗體——狄迪諾塞麥（Denosumab）、重組人甲狀旁腺素特立帕肽（Teriparatide）以及人源化的骨硬化蛋白單克隆抗體——羅莫索單抗（Romosozumab）等新藥物可對PMOP產生積極的治療效果。其中Romosozumab使用后，對髖部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折三種骨折都有效果；患者BMD增加明顯，而骨骼畸形等不良反應明顯減少，因此備受關注。

本文就PMOP的治療新藥物Romosozumab與其他藥物進行對比和綜述。

1 Romosozumab藥理作用及機制

骨硬化蛋白（Sclerostin，SOST）是一種由SOST基因編碼包含胱氨酸結的分泌型糖蛋白，是骨形成蛋白的拮抗劑，對骨的形成負調控，在調節骨重建過程中發揮重要作用[3]。Romosozumab是2019年美國食品及藥物監管局（Food and drug administration，FDA）批準的治療骨質疏松癥的人源化的骨硬化蛋白單克隆抗體，可結合并抑制骨硬化蛋白，從而產生促進骨細胞增生及分化、抑制破骨細胞的破骨活性等作用。

1.1 增強Wnt信號通路，促進成骨細胞增生及分化

生理狀態下，位于成骨細胞膜上的跨膜卷曲蛋白及低密度脂蛋白相關受體5/6（Low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP5/6）通過與Wnt家族蛋白結合而磷酸化細胞內散亂蛋白，進一步磷酸化下游蛋白質糖原合酶激酶-3β，從而阻斷β-鏈蛋白的降解過程[4]。當細胞質內的β-鏈蛋白積聚到一定濃度后，β-鏈蛋白可轉入細胞核內，與T細胞因子／淋巴增強因子（T-cell factor／lymphoid enhancing factor，Tcf / Lcf）轉錄因子家族相結合，促進與成骨細胞增生及分化相關的基因表達。近期研究還發現Wnt通路還可直接調控成骨細胞的糖有氧氧化、氨基酸代謝和脂肪酸氧化[5]。而骨硬化蛋白通過結合LRP5/6，直接抑制Wnt蛋白與LRP5/6的結合，從而使Wnt信號通路傳導受阻。

除上述途徑外，骨硬化蛋白還可通過與低密度脂蛋白相關受體家族其他蛋白相結合，進而間接地競爭性抑制Wnt蛋白與LRP5/6的結合，對成骨細胞增生與分化造成影響，一定程度地阻斷骨形成過程[6]。

Romosozumab通過結合骨硬化蛋白，抑制骨硬化蛋白與LRP5/6和低密度脂蛋白相關受體家族其他蛋白的結合，起到增強Wnt信號通路的作用，極大促進與成骨細胞增生及分化相關的基因表達，從而促進成骨細胞活性，增加骨密度，逆轉骨質疏松的進展[7]。

1.2 增強Wnt信號通路，抑制破骨細胞的破骨活性

生理狀態下，RANKL是影響破骨細胞分化的重要因子，可增強破骨細胞的活性。激活了的Wnt信號通路不僅可以直接促進骨保護素的分泌，進一步抑制RANKL的表達以降低骨吸收[4]；而且可以通過LRP5/6激活環磷酸腺苷通路，與轉錄因子NFATc1結合，影響破骨細胞相關基因的表達[8]。因此，Romosozumab可以通過結合并抑制骨硬化蛋白，增強Wnt信號通路來抑制RANKL的表達并抑制破骨活性，從而對逆轉骨質疏松進程起到一定作用。

1.3 其他作用機制

近期研究發現，骨硬化蛋白還可活化絲裂原活化蛋白激酶信號通路，加強破骨細胞的分化程度，進一步促進骨吸收活動[9]。同時，SOST基因和Wnt信號傳導通路也存在于骨組織以外的多種組織器官中，如腎、消化道等。因此，Romosozumab的臨床作用還有待更多研究進行探索。

2 Romosozumab與其它治療絕經后骨質疏松癥的藥物的對比分析

迄今已有多種藥物可用于PMOP的治療，Romosozumab與既有藥物相較，存在一些優勢與特點。

2.1 對預防和治療髖部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折的作用對比

Liu團隊[10]進行了一項網絡薈萃分析，綜合比較預防原發性骨質疏松或絕經后婦女脆弱性骨折的藥物效果，分析結果特立帕肽、羅莫索單抗和大多數雙磷酸鹽的療效較高，其中，羅莫索單抗和大多數雙磷酸鹽可以預防髖部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折，而其他藥物（特立帕肽等）只對一種或兩種骨折類型有效。

2.2 對患者礦物質密度的作用

阿侖膦酸鈉（Alendronate Sodium，ALN）是第三代含氨基二膦酸鹽類骨吸收抑制劑，其抗骨吸收機制主要是通過抑制破骨細胞活性，多用于PMOP。相較ALN，使用Romosozumab的患者BMD增加更多[10,11]。Romosozumab減少椎骨骨折的作用也較ALN更好[12]。試驗表明，雖然受到寬CI的限制，Romosozumab較ALN治療骨質疏松的效果更好[12]。雖然II期實驗結果顯示使用Romosozumab可能更易出現注射部位反應（如不適、疼痛、紅斑、皮疹、血腫或出血等）[11]，但與ALN相比，兩者出現嚴重不良事件的百分比無顯著差異[10,11]。Romosozumab的潛在并發癥如骨質過度生長、骨骼畸形和骨外效應等都已被證明風險極小，但在高風險患者中其對心血管健康的影響仍需進一步評估。

2.3 作用于椎體皮質層的骨形成的反應

Teriparatide是目前治療絕經后婦女骨質疏松常用的合成代謝療法，通過刺激骨形成和骨吸收有效降低骨折的發病率，BMD也可升高或基于不同的給藥方式減少。由連續輸注在甲狀旁腺激素的濃度的增加可以進一步增加骨吸收。由于Romosozumab并不抑制二磷酸腺苷誘導的代謝途徑或膠原誘導的血小板聚集通路，其不良反應輕微[13]。研究表明，Teriparatide在PMOP治療中對腰椎骨密度的改善作用及安全性均優于ALN[14]。在Harry團隊[15]開展的多中心Ⅱ期臨床試驗中對比了Teriparatide和Romosozumab治療PMOP的作用。Romosozumab和Teriparatide有不同的作用機制：Teriparatide增加基于重塑的骨形成，但同時也增加了再吸收，兩種作用在一定程度上相互抵消；而Romosozumab對骨具有雙重作用，增加了骨形，同時有效降低了再吸收。該項研究采用雙能X線骨密度儀證實了Romosozumab使腰椎和全髖的體積骨密度增加17.7%，相較于Teriparatide組12.9%的增量作用更強。同時，該團隊提出Romosozumab對骨密度和質量的改善幅度優于Teriparatide的原因主要在于椎體皮質層的骨形成反應更為明顯。據此，該Romosozumab有望替代傳統療法，作為一種快速降低骨骼骨折風險的潛在療法，后期進一步的研究有助于它在臨床上更廣泛的普及使用，為提升PMOP的治療效果和預后情況提供全新的思路。

3 發展與展望

目前，許多基礎和臨床研究已經進行了對PMOP的單克隆抗體進行。結果表明，這些藥物可以提高骨量，促進骨形成，抑制骨吸收，并有骨質疏松癥有一定的治療效果。然而，這些藥物的副作用的研究數據和骨折效果仍然不充分，使用Romosozumab這種強效骨合成代謝劑治療骨質疏松癥的具體方案還需進一步評估優化，如與抗吸收劑如Denosumab和雙膦酸鹽一起使用，以增加BMD并避免連續骨形成對骨骼系統的不確定影響。作為具有全新作用機制的抗骨質疏松藥物，Romosozumab具有顯著的潛力，能更好地擴展對PMOP的治療能力。

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Review of monoclonal antibodies Romosozumab, a new drug for postmenopausal osteoporosis

Gan Xin-yan1, Huang Ling-yi1, Wang Hai-wei1, Zheng Zi-zhuo1, He Xiang-wang2, Lin Heng-yi1, Ge Ling-ling3, Ji Xiao1, Ding Ruo-lin1, Sun Wei1, Zhu Ling4?

(1. West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan; 2. West China School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Chengdu 610041, Sichuan; 3. West China Clinical Medical College, Chengdu 610041, Sichuan; 4. Department of Pharmacology, West China School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan)

Osteoporosis is a kind of metabolic osteopathy, which occurs frequently in postmenopausal women and often presents with bone pain, which can increase the risk of fracture in elderly women. Based on the commonly used clinical osteoporosis treatment drugs, combined with the research progress at home and abroad, this paper reviews the mechanism, clinical application and efficacy comparison of the new treatment drugs - romoso monoclonal antibody, so as to provide treatment options for postmenopausal women with osteoporosis.

Osteoporosis; Postmenopausal women; Monoclonal antibody against romoso

（2019-8-22）

甘鑫琰，女，2017級口腔醫學本科生，Email：996406419@qq. com；

朱玲，女，教授，主要從事藥理學研究，Email：zhuling529@163. com。