1例銅綠假單胞菌感染并青霉素類抗生素過敏的用藥指導＊

肖昌瓊，陳 銳

銅綠假單胞菌 （Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是一種革蘭陰性菌，也是臨床最常見的非發酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離，還可污染醫療器械甚至消毒液，從而導致醫源性感染，是醫院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是院內感染最常見的發生部位，由多重耐藥 PA （multidrug resistant P aerugi-nosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，給抗感染治療帶來了困難和挑戰。

1 病例資料

患者，男，59 歲，身高 163 cm，體重 55kg，因“反復咳嗽、咳痰40余年，氣促10年，咯血5年，加重5 d入院?；颊?0余年前開始反復咳嗽、咳痰多為黃色膿痰，無腥臭且痰中帶血，咳嗽呈連續性，晨起或體位改變時明顯。10年前開始出現活動后呼吸困難，當地醫院診斷為“肺部感染”，給予“抗感染”“鎮咳”（具體用藥不詳），治療后咳嗽、咳痰能緩解，每于受涼后咳嗽、咳痰癥狀明顯，且病情呈逐漸加重趨勢。5年前曾出現咯血，經當地醫院治療停止出血。5 d前咳嗽、咳痰、呼吸困難等再次加重，痰呈黃色膿痰，痰量約 200～300 ml/d。

患者此次發病以來，意識清楚，精神、睡眠不佳、食欲缺乏，大便正常，小便減少，體重無明顯變化。 體格檢查：T 36.7℃，P 140次/min，R 32次/min，BP 90/70 mmHg，SpO258%，急性病容，口唇發紺，全身淺表淋巴結無腫大，頸靜脈怒張，桶狀胸，雙側呼吸運動對稱減弱，雙肺語顫減弱，叩診過清音，雙下肺可聞及明顯濕羅音及少量哮鳴音，未聞及胸膜摩擦音，心率147次/min，心律不齊，心音強弱不等，各瓣膜無雜音，無心包摩擦音，肝區叩痛，雙下肢輕度凹陷性浮腫。輔助檢查：痰培養（2017-09-20外院）：銅綠假單胞菌感染，對左氧氟沙星、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、環丙沙星敏感。CT胸部平掃（2017-08-02外院）：（1）兩肺改變，考慮支氣管擴張并感染；（2）心臟彩超：全心增大，左室壁活動減弱，二尖瓣、主動脈瓣、肺動脈輕度關閉不全，三尖瓣中度關閉不全，肺動脈增寬，肺動脈高壓。心律失常，房顫。左心室收縮、舒張功能減低。右心功能不全。消化+泌尿+頸動脈彩超：雙側頸動脈內中膜增厚。提示瘀血肝聲像。前列腺增大。既往史：既往有肺結核、前列腺增生病史，“闌尾炎切除術”手術史及“雙側疝氣”行“右側疝氣”手術史；2年前確診“冠心病，缺血性心肌病”。無肝炎病史及其密切接觸史，無外傷史，無輸血史，預防接種史不詳。

入院診斷：（1）雙肺支氣管擴張癥并感染Ⅰ型呼吸衰竭、慢性肺源性心臟?。ㄊТ鷥斊冢?；（2）冠心病、缺血性心肌病、心房顫動、心功能Ⅲ級；（3）前列腺增生癥?；颊呷朐汉笥枰匝Ｒ幬孱?、C反應蛋白、血沉、降鈣素原、結合抗體、肺炎支原體抗體等檢查并取痰液培養，考慮患者前2次痰液培養均為銅綠假單胞菌且存在感染銅綠高危因素且患者自訴對“頭孢類”“莫西沙星”“左氧氟沙星”藥物過敏，使用“阿米卡星”后出現聽力下降，于是經驗性予以環丙沙星0.2 g、1次/12 h、靜脈注射和美羅培南1 g、1次/8 h，聯合抗感染3 d后，痰培養結果顯示為多重耐藥銅綠假單胞菌，僅對左氧氟沙星、托布霉素、哌拉西林他唑巴坦、環丙沙星和頭飽吡肟敏感，對亞胺培南、復方新諾明、阿米卡星、阿莫西林克拉維酸、氨芐西林、替加環素、頭孢唑啉、頭孢曲松和頭孢西丁耐藥。結果提示初始經驗性抗感染治療有效，但因藥房美羅培南缺藥，于是改為氨曲南1 g、1次/8 h、靜脈注射。9 d后，美羅培南恢復供應，改回美羅培南1 g、1次/8 h、靜脈注射，繼續予以環丙沙星和美羅培南抗感染治療，使用5 d后因環丙沙星療程足量，停藥，改為阿奇霉素0.5 g、1次/d、靜脈注射，又于第2天，考慮患者炎癥指標仍偏高，仍有咳嗽，咳濃痰，通過詢問患者既往對青霉素、頭孢過敏史，其表現癥狀為皮疹，無過敏性休克；綜合病情，與藥學專家討論，考慮到該患者為冠心病、缺血性心肌病、心房顫動、心功能Ⅲ級，故減少了頭孢哌酮舒巴坦的給藥頻次，減少Na+的輸入，降低前負荷，從而減少對心臟功能的影響，故予以頭孢哌酮舒巴坦2 g、1次/12 h、靜脈注射抗感染治療。頭孢哌酮舒巴坦使用2 d，患者未出現不良反應，且癥狀好轉，炎癥指標呈下降趨勢，病情相對穩定，遂轉入普通病房?；颊咴谧≡哼^程中肝腎功能指標均無異常，故劑量均是按照正常肝腎功能進行給藥。

2 真抗生素過敏反應

青霉素過敏有兩種臨床表現，分別是由IgE和IgG抗體介導的急性和亞急性反應。急性過敏反應在數分鐘至一兩小時內立即或迅速出現，并包括突發性低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫和蕁麻疹的過敏反應。由于先前的抗原暴露，與預先形成的IgE及青霉素產生急性反應。由肥大細胞釋放組胺和其他介質會產生典型的真正過敏反應的體征和癥狀。青霉素治療開始后7～10 d或重復治療后1～2 d可能出現較少細菌性的圖像。在這種情況下，過敏是亞急性的，可能包括蕁麻疹，發熱和關節痛或關節炎。由于之前的青霉素使用，亞急性反應是由預先形成的IgG與青霉素引起的。IgG抗體導致補體反應的激活，產生炎癥，導致前面提到的癥狀［1-3］。

許多患者會出現過敏反應，但只要其癥狀與上述過敏反應不一致，目前認為給予相同的或者相關的抗生素是相對安全，只要已確認最初的反應不是IgE介導的［4］。但是，如果不使用皮膚敏感性測試，在臨床上難以確認。臨床醫師通常遇到對青霉素和其他β-內酰胺類抗生素有過敏史的患者。這些患者中約90%不是真正的過敏性的，可以安全地接受β-內酰胺類抗生素。藥物過敏引起的問題的嚴重性可能部分是由于“過敏癥”一詞的松散使用引起的。評估是否青霉素過敏時，首要問題是確定是否發生真正的過敏性IgE介導的反應［5］。相反，這些患者常常被給予另一種抗菌譜更廣、作用更強、價格更貴或是與藥敏試驗結果不符的抗生素進行不必要的治療，這可能會耽誤治療并有助于多種耐藥細菌的發展和傳播［6］。

3 討論

3.1銅綠假單胞菌產生耐藥的機制銅綠假單胞菌是臨床最常見的MDR-PDR致病菌之一，其耐藥機制涉及多個方面：（1）產生滅活酶：β-內酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶；（2）膜通透性下降：主動外排系統過度表達、膜孔蛋白丟失或表達下降；（3）靶位改變：拓撲異構酶突變、16 s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類耐藥的原因之一；（4）生物被膜形成等［7］。

3.2抗生素的選擇銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療應遵循以下原則：（1）選擇有抗銅綠假單胞菌活性的抗生素，通常需要聯合治療；（2）根據PK/PD理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。

根據銅綠假單胞菌的耐藥機制、患者的痰液培養結果、藥敏試驗、患者的生理特點和其他因素，可合理、有效地選用抗生素。

3.3臨床藥師對該患者抗生素使用方案的評價與建議此患者于2017-10-23入院后，靜脈滴注環丙沙星 0.2 g、1次/12 h，及美羅培南 1 g、1次/8 h抗感染治療。首先，患者入院時，被診斷為支氣管擴張，癥狀表現為急性加重，且有感染銅綠假單胞菌的高危因素，之前兩次痰培養均為銅綠假單胞菌，有聯合使用抗生素指征；其次，考慮患者自訴對青霉素類、頭孢類過敏，使用阿米卡星后，聽力下降；抗生素選擇范圍縮?。?］。對銅綠假單胞菌有活性的抗生素包括：（1）抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復合制劑。哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦；（2）抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑。頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦；（3）抗假單胞菌碳青霉烯類。包括美羅培南，亞胺培南，帕尼培南、比阿培南。其中美羅培南活性大于亞胺培南。（4）單環酰胺類。2011年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示氨曲南對PA敏感性只有51.7%［9］，對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產金屬酶G-菌感染者可慎用，一般應聯合其他抗PA藥物。（5）抗假單胞菌喹諾酮類。此類藥物中環丙沙星和左氧氟沙星都具有抗假單胞菌活性，但環丙沙星的抗菌活性更強；環丙沙星，口服吸收率高，肺組織濃度高，左氧氟沙星通常不用于肺外感染。環丙沙星由于半衰期較短，采用分次靜脈滴注給藥，輕至中度感染，400 mg、1次/12 h；重癥感染 400 mg、1次/8 h。（6）氨基糖苷類。常用的有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素；應用于臨床的還有異帕米星、奈替米星，依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。（7）多黏菌素。多黏菌素B、多黏菌素E，應用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染。所以，初始經驗性選藥合理，但環丙沙星劑量偏低。

患者2017-10-30第二次痰培養結果顯示，銅綠假單胞菌，僅對左氧氟沙星和托布霉素敏感，對慶大霉素、阿米卡星、環丙沙星中介，其余耐藥。第二次更換抗生素選用阿奇霉素0.5 g、1次/d靜脈滴注，加頭孢哌酮舒巴坦2 g、1次/12 h靜脈滴注，繼續抗感染治療。其中根據銅綠假單胞菌的耐藥機制之一：形成生物被膜，大環內酯類抗生素自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調節免疫，增強吞噬細胞的吞噬作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強。阿奇霉素使用合理。因此，最終建議：（1）初次給藥可調整環丙沙星劑量為 400 mg、1 次/8 h、靜脈滴注；（2）第二次更換抗生素方案［10］：根據銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識，推薦聯合治療方案包括：抗假單胞菌β-內酰胺類＋氨基糖苷類；或抗假單胞菌β-內酰胺類＋抗假單胞菌喹諾酮類；或抗假單胞菌喹諾酮類＋氨基糖苷類；或雙β-內酰胺類治療，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。該患者已證實對青霉素、頭孢類不發生過敏性休克且對環丙沙星未發生不良反應，可嘗試根據藥敏試驗選用頭孢哌酮舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染治療。