肝豆狀核變性肝纖維化的中西醫發病機制及治療研究進展

馬 瑩，張 娟，陳 宏，王云寶

（1 安徽中醫藥大學，安徽合肥230038； 2 安徽省中醫院，安徽合肥230031）

●“太陽每天都是新的”。河流的不斷流動使誰都無法“兩次踏進同一條河流”。習慣于豎著切蘋果的人永遠也不會發現蘋果內的五角星圖案。固有的學科知識有時會成為你難以脫掉的有色眼鏡，請想一想它的局限，再看一看其他學科的發展，創意和靈感就產生了。

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜病（Wilson disease，WD），是一種基因突變導致的遺傳性疾病。臨床表現為神經癥狀、精神癥狀、肝腎功能損害及角膜色素環（Kayser-Fleischer ring，K-F）等。肝纖維化不是傳統意義上的獨立疾病，而是涉及多種肝臟細胞、細胞因子、信號通路等參與的復雜病理生理過程，是指由各種致病因素引起的肝內纖維生成與降解失衡，如果不能消除致病因素，纖維化過程將逐步演變，最終導致肝硬化甚至肝衰竭。

HLD 臨床表現多樣，多為慢性起病，最早受累的靶器官為肝臟［1］。HLD 致病基因定位于染色體13q14.3，ATP7B 基因主要通過肝臟表達并負責肝細胞內的銅轉運，ATP7B 基因突變致高濃度的銅在組織、細胞中累積，不能將多余的銅離子通過跨膜轉運亦不能通過膽道排泄而持續蓄積于肝臟內，形成HLD 肝纖維化。

1 HLD 肝纖維化的發病機制

1.1 中醫發病機制

HLD 肝纖維化是肝臟遭受多余銅離子刺激而惡化期間的發生的病理表現，中醫初期屬“脅痛”“黃疸”，晚期屬“鼓脹”“肝積”等范疇。

HLD 肝纖維化病機是銅邪內生，肝膽疏泄失職。本病雖以虛為主，但可由虛致實，虛實并見。肝膽疏泄失權，氣機郁滯，銅毒積聚；疏泄過及，氣機四逆，致銅毒四布［2］。韓輝等［3］認為 HLD 肝纖維化系先天稟賦不足，腎開合失司，肝腎同源，則肝血亦虛，血虛生風。鮑遠程［4］認為銅毒內蘊、痰瘀互結貫穿本病始末為主要病機，先天稟賦不足、氣血虧虛為引起本病的根本原因。銅毒日久不去，沉著臟腑脈絡，病邪深入，而見病程漫長，纏綿難愈。楊文明等［5］認為銅濁毒邪是HLD 肝纖維化病情發展演變規律的決定因素，痰濁、瘀血相兼為病、相互化生。中醫學者們對HLD 肝纖維化的病因病機雖各抒己見，但一致認為銅毒是導致本病的關鍵，決定著本病的發病、進展及預后。

1.2 西醫發病機制

正常情況下，肝臟星狀細胞（Hepatic stellate cell，HSC）處于休眠時期，當肝臟受到沉積的銅離子影響時HSC 被活化并持續增殖，導致細胞外細胞基質（Extracellular matrix，ECM）合成增加，晚期ECM 降解減少，最終導致肝纖維化［6］。

張娟［7］通過實驗發現HLD 肝纖維化發生時，p38絲裂素激活蛋白激酶（p38MAPK）被激活，從而參與目的基因的表達，影響HLD 銅負荷大鼠肝纖維化的發生、發展過程；吳鵬等［8］通過實驗發現被銅負荷大鼠肝纖維化組織，Notch 信號通路中受體Notch3 被激活，并隨著肝纖維化的逐步加重而同時增加，表明HSC 轉化為肌成纖維細胞（Myofibroblast，MFB）由Notch 信號通路介導并促其活性被激發，進而演變為肝纖維化。蔣懷周等［9］應用代謝組學研討，提示過量銅蓄積于肝臟時，影響了鳥氨酸循環和三羧酸循環的銜接環節，實驗大鼠肝功能如谷丙轉氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）等指標升高，肝組織出現肝纖維化的病理學改變，肝細胞凋亡增多。李慢等［10］通過提取基因組DNA 研究，證實我國以肝病為首發表現的HLD 患者ATP7B 基因突變特性是以外顯子8 和12 等熱點突變和廣泛罕見突變組成，發現16 號外顯子也是一個重要的突變位點，早期的干預對提高患者的生存周期具有重要意義。

2 治 療

從中醫藥的多效應、多渠道的療效特點來看，中醫藥可通過改善銅代謝、調節ECM 合成或降解、抑制HSC 活性在不同程度上可以防治HLD肝纖維化。治療上選用含銅量較低的中藥，其中單味中藥丹參、姜黃、水飛薊素類等被證實有效。

HLD 肝纖維化西醫治療主要分為原發病的治療，即阻止銅吸收和促進排銅；ECM 的抑合成、促降解；抑制 HSC 活性；促進肝細胞再生［11］。肝纖維化具有可逆性，目前特異性強、療效好的治療藥物研發較少［12］。臨床主要運用的包括鋅劑、四硫鉬酸銨、青霉胺等治療原發病HLD，合并保肝、降酶的藥物抗肝纖維化。目前暫無治療HLD 肝纖維化的高效西藥，故臨床多采用排銅治療聯合中醫中藥防治HLD 肝纖維化。

張娟等［13］認為肝豆靈（大黃、黃連、丹參、金錢草、姜黃、莪術）通過通腑利濕、化瘀散結作用可促進HSC 的凋亡，且以肝豆靈及青霉胺聯合用藥的抗纖維化的效果更優。董健健等［14］認為肝豆湯（大黃、澤瀉、黃連、姜黃、金錢草、三七）參與調節肝細胞中銅代謝相關蛋白如 ATP7b，ATOX1，CCS，COX17 的表達，從而發揮促進排銅和保護肝細胞的作用。吳曉瑛等［15］認為丹參川芎嗪利于肝細胞修復再生，抑制肝內炎癥反應，延緩肝纖維化時間。王訓等［16］研究通過丹參粉針劑聯合谷胱甘肽治療，血清透明質酸酶、IV 型膠原等指標明顯降低，肝纖維化程度得到減輕或逆轉，肝功能得到明顯改善。閆冰川等［17］研究通過用四氯化碳（CCL4）誘導的肝纖維化動物模型，證實了苦參素聯用扁桃苷能有效地減緩實驗小鼠的肝纖維化程度，有明顯的治療肝纖維化效果。方向等［18］研究通過二巰基丙磺酸鈉+清熱利膽解毒湯（大黃、黃連、姜黃、金錢草、三七）聯合治療，患者肝纖4 項指標無明顯改變，可能與治療時間有關，短期的治療可能不會影響患者的肝纖維化指標水平，需連續隨訪并觀察。李艷艷等［19］通過臨床研究表明臍血干細胞移植聯合丹紅注射液治療可有效改善肝硬化患者的臨床癥狀，抑制肝纖維化進程。

HLD 肝纖維化進行性加重導致肝衰竭或進展到肝臟失代償末期時，肝移植治療尚需臨床驗證；HLD 屬基因遺傳病，基因治療亦是具有前景的途徑，目前已有大量國內外臨床試驗證實了骨髓間充質干細胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植治療肝硬化肝纖維化的確切療效［20］，干細胞移植有望從根本上治療HLD 肝纖維化。

3 討 論

HLD 肝纖維化發生率較高，嚴重的肝纖維化導致急（慢）性肝炎、爆發性肝病、肝硬化、肝衰竭等各種臨床癥狀，故臨床應予以足夠重視，盡早發現，盡早救治。HLD 肝纖維化無法徹底治愈，尚需長期藥物支持。中藥或中成藥在一定程度上解決了西藥的不良反應，符合本病的用藥原則及要求，可長期維持治療，應用前景廣闊，但中醫對HLD肝纖維化各階段的辨證分型及具體的療效標準尚未完善［21］。兩者各有利弊，需找準中醫藥、西醫在治療上各自的特點，相互結合，HLD 肝纖維化的逆轉才能通過中西醫結合治療得以實現。