從“炎癥風暴”學說探討針刺防治新冠肺炎的可行性分析＊＊

賀煜竣，宋伯騏，楊凌毓，張亞蘭，劉未艾

（1.湖南中醫(yī)藥大學 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 長沙 410005）

自2019年12月以來，全國從武漢開始出現多起由新型冠狀病毒感染所引起的肺炎（以下簡稱新冠肺炎），截至2020年2月10日，據國家衛(wèi)健委統(tǒng)計已有確診病例57805（包括重癥病例11977例）例新冠肺炎患者[1]，仍有不少的患者會發(fā)展成為重癥病例乃至死亡，形勢刻不容緩的同時但尚無特效治療藥物。近日，中國科學技術大學發(fā)現[2]，“炎癥風暴”是導致新冠肺炎患者病情加重或死亡的重要因素之一。針灸對各種炎性疾病有明確的療效，且亦有相關實驗證實了針灸對于炎癥因子和抗炎因子的調控作用，能對炎性疾病起到積極的治療作用。因此，通過探討“炎癥風暴”對新冠肺炎的影響、針刺對炎癥反應的抑制作用的理論基礎，為針刺防治新冠肺炎提供一定的科學依據，旨在能讓針灸在臨床上更好的用于防治新冠肺炎提供一定的理論支持。

1 “炎癥風暴”的產生機制

“炎癥風暴”又稱細胞因子風暴，是指機體受到感染后免疫系統(tǒng)的過度反應，引起體液中多種細胞因子迅速大量產生，造成對機體自身損害的現象[3]。當病毒、細菌等侵入人體后，激活人體的免疫系統(tǒng)，機體將發(fā)揮自身免疫作用，尤其是在病毒感染人體后，免疫系統(tǒng)會通過一系列的機制使促炎細胞因子〔即炎癥因子，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocytemacrophage Colony Stimulating Factor,GM-CSF）、白細胞介素6（interleukin,IL-6）、白細胞介素-8（interleukin,IL-8）等[4-5]〕釋放增加，從而出現炎癥反應。炎癥反應是機體抵抗病原體的常見方式之一，有助于加強機體對病毒的清除作用，但同時也會增強血管壁的通透性，引發(fā)一氧化氮的大量釋放破壞血管。病毒若成功清除，機體會通過負反饋系統(tǒng)，如抗炎細胞因子〔包括白細胞介素4（interleukin,IL-4）、白細胞介素-10（interleukin,IL-10）等[6]〕的作用下，可以抑制炎癥因子所產生的效應，或使炎癥因子水平下降回歸正常，疾病向愈[7]。由此可見，正常情況下，炎癥因子與抗炎因子兩者在病原體感染的清除過程中起著相互制約的平衡關系。炎癥早期，炎癥因子釋放增多以抗病原體；炎癥后期，抗炎因子的釋放以抑制炎癥因子，可使兩者逐漸恢復至正常水平。然而人體的免疫系統(tǒng)并非能使所有病毒都通過此途徑將其清除，一些病毒（如SARS冠狀病毒、2009甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒等）感染人體后，免疫系統(tǒng)同樣會釋放出炎癥因子，但此途徑難以將其清除，致使免疫系統(tǒng)持續(xù)大量地釋放更多的炎癥因子。免疫反應的過度應答，免疫調控網絡失衡、負反饋的缺失和正反饋的加劇，導致多種炎癥因子水平過度升高，不斷活化更多的免疫細胞在炎癥部位處聚集。過多的免疫細胞及炎癥因子會引起組織充血、發(fā)熱、水腫和損傷，形成“炎癥風暴”，在短時間內對組織、器官造成嚴重的病理損傷，最終導致患者多器官功能衰竭乃至死亡[8]。因此，在這種情況中，病原體本身往往不是導致疾病加重或患者死亡的直接因素，而是病原體導致的免疫系統(tǒng)過度反應引發(fā)的炎癥風暴。

2 “炎癥風暴”與新型冠狀病毒肺炎

新冠肺炎是一種由新型冠狀病毒（COVID-19）感染所引起的一種急性感染性肺炎。新型冠狀病毒主要通過呼吸道飛沫和接觸傳播，感染人體后可大量存留于肺部[9]。由于人體難以將其清除，會過度激活免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)持續(xù)不斷的釋放大量炎癥因子，導致炎癥風暴的發(fā)生。大量免疫細胞、炎癥因子與組織液蓄積于病毒含量較高的肺部，阻礙毛細血管與肺泡間的氣體交換并導致肺損傷，從而引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征[10]。過度活化的免疫細胞亦會對人體的其他臟器造成傷害，導致多器官功能衰竭。由此可見，對于由新冠病毒感染的肺炎患者，過度免疫應答導致的“炎癥風暴”比病毒本身帶來的傷害往往會更大，是導致許多患者病情加重乃至死亡的重要原因。

因此，對于重癥及危重癥新冠肺炎患者的治療，不僅需要抗病毒，更應當積極地阻止“炎癥風暴”的發(fā)生，以防止出現嚴重的并發(fā)癥。中國科學技術大學通過對33例重癥新冠肺炎病人血液30項免疫學指標研究后發(fā)現[11]，新型冠狀病毒感染致重癥肺炎炎癥風暴的關鍵機制為：新型冠狀病毒感染人體，激活病原性T細胞，產生出GM-CSF、IL-6等因子。GM-CSF又進一步激活CD14+、CD16+炎癥性單核細胞，從而產生出更多的IL-6和其他炎癥因子，最終形成炎癥風暴，阻礙肺的呼吸功能并損害其他多個臟器。其中IL-6是新冠肺炎中誘發(fā)炎癥風暴發(fā)生的一個關鍵環(huán)節(jié)。因此，通過抑制IL-6的表達，理論上可以阻斷炎癥風暴的發(fā)生，防止部分新冠肺炎患者的病情進一步加重。

3 “炎癥風暴”學說在新冠肺炎中的驗證

中國科學技術大學基于炎癥風暴的學說，使用IL-6抑制劑托珠單抗用于治療新冠肺炎，并取得了初步的臨床效果。在中國科學技術大學的臨床研究中發(fā)現[11]，14例新冠肺炎確診患者在治療前均有兩肺彌漫性病變，對其采用托珠單抗與常規(guī)治療聯(lián)合應用治療，其中持續(xù)發(fā)熱的11例患者體溫在24小時內全部降至正常，至今仍然穩(wěn)定；患者的呼吸功能、氧合指數均有不同程度的改善；4例患者的肺部CT結果顯示病灶吸收好轉；1例危重癥氣管插管患者也在治療后成功脫機。通過中國科學技術大學的實驗可以看出，該14例確診患者癥狀能得到明顯改善很有可能是通過托珠單抗對IL-6的抑制，阻斷炎癥風暴來實現的，因此，從“炎癥風暴”學說治療新冠肺炎具有一定的可行性。

4 針刺對多種炎性疾病有明確的療效

炎癥反應的主要表現可以歸納為“紅、腫、熱、痛”，大多數炎性疾病或多或少都有這方面的表現，而針刺對于這一類表現均具有很好的緩解作用。幾千年的針灸臨床實踐顯示針刺對炎性疾病療效顯著[12]，世界衛(wèi)生組織也將針灸推薦用于類風濕性關節(jié)炎、肩周炎等16種炎性疾病[13]，國際上也有多個西醫(yī)指定的臨床實踐指南中將針刺推薦用于多種炎性疾病[14]。近年來也有大量臨床實驗研究證實，針刺能對包括肺炎[15]、肩周炎[16]、類風濕性關節(jié)炎[17]等多種炎性疾病有明確的療效，也有許多動物實驗證實了針刺對關節(jié)炎[18]、腦脊髓炎[19]、乳腺炎[20]等炎性疾病的療效。新冠肺炎是一種由新型冠狀病毒引起的肺炎，亦屬于一種炎性疾病。基于針刺對包括肺炎在內的多種炎性疾病的療效已被大量的臨床或動物實驗所證實，因此，針刺在新冠肺炎中理論上也能起到一定的效果。

5 針刺對炎癥反應具有抑制作用

現代實驗研究表明，針刺對炎癥反應有明顯的抑制作用，可從多種途徑實現針刺的抗炎作用。大量文獻表明[21-22]，對于多種炎性疾病，針刺能夠有效降低包括IL-6在內的多種炎性因子的水平，并能激活機體中的抗炎因子，增加其水平以對抗炎癥反應。如羅偉等[23]通過實驗發(fā)現，針刺肺俞穴能明顯降低病毒性肺炎大鼠的炎癥因子TNF-α，減輕病毒感染引起的免疫病理損害。針刺降低炎性因子和增加抗炎因子的途徑目前有多種假設。

近年有研究發(fā)現，針刺可能從激活JAK2/STAT3信號通路[24]、下丘腦-垂體-腎上腺軸抗炎通道等途徑[25]來達到抗炎作用，也可從調控炎性因子方面介導炎性反應調控[26]。有綜述表明[27-28]，針刺可通過調控α 7煙堿型乙酰膽堿受體激活膽堿能抗炎通路抑制炎癥因子TNF、IL-12、HMGB1等的表達，并且能夠促進轉化生長因子等抗炎因子的表達從而發(fā)揮抗炎作用。針刺可刺激外周神經，而現代研究也表明[12]，外周神經受到刺激可使機體產生內源性抗炎物質。因此，針刺對炎性疾病可以通過多種機制抑制其產生的炎癥反應。

6 小結

目前，中國針灸學會發(fā)布了新冠肺炎的針灸干預方案的指導意見[29]，對疑似、輕癥以及恢復期的患者給予艾灸干預措施，為中醫(yī)藥在防治新冠肺炎方面發(fā)揮著重要的作用。目前“炎癥風暴”學說在新冠肺炎重癥病例中的作用機制已被初步證實，IL-6的釋放對于新冠肺炎炎癥風暴產生具有的重要作用，而IL-6抑制劑托珠單抗在新冠肺炎中已取得了初步的臨床療效。現有研究表明：針刺對各種炎性疾病療效確切，其對IL-6等多種炎癥因子的抑制作用和多種抗炎因子的激活作用均已被大量的實驗所證實，故本研究組從理論上推測針刺可能通過阻斷“炎癥風暴”的方式對新冠肺炎患者起到一定的治療效果，對新冠肺炎患者出現炎癥風暴能起到一定的截斷干預作用，在防控新冠肺炎中運用針刺干預具有可行性。然而目前鮮有針刺與“炎癥風暴”相關的報道，下一步我們可進一步開展相關實驗研究，并在臨床上運用并收集證據資料，為針刺干預新冠肺炎提供理論依據和科技支持。