阿帕替尼在肺癌中的應用及研究進展

李蕭蕭，蔣軍紅

0 引言

以鉑為基礎的全身化療是晚期肺癌患者的主要治療方式[1]，對于有基因突變的晚期肺癌，現有相應的靶向藥物作為一線治療方案，但是對于一線化療或靶向藥物治療的晚期患者，維持有效性的時間短，腫瘤復發率高，所以二線及以上治療藥物是一個重要的醫療需求，迫切需要更有效的藥物出現。阿帕替尼作為第1代口服抗血管藥物，在轉移性胃癌患者的治療中表現出顯著的療效。因此,在2014年被中國食品藥品監督管理局批準用于晚期胃癌的三線治療[2]。而無論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯合用藥作為二/三/四線治療，對晚期非小細胞型肺癌(NSCLC)的患者都表現出明確的有效性。阿帕替尼服用簡單、安全有效、不良反應少[3]。本文旨在回顧性研究國內外關于阿帕替尼的作用機制及其在不同類型肺癌中的有效性、不良反應、最新進展等，以期能為肺癌的臨床治療提供幫助。

1 阿帕替尼的抗腫瘤機制

阿帕替尼是一種多受體靶點的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制劑，在不同的腫瘤中，其抗腫瘤機制具有明顯差異，但主要通過抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡、逆轉耐藥和抑制血管生成等方式來抑制腫瘤的進展。

1.1 抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡 阿帕替尼具有廣譜的抗腫瘤作用，在肺癌的研究中，阿帕替尼可能通過抑制RET/Src信號通路，抑制細胞遷移和肺腺癌細胞的侵襲[4]。在肝癌的研究中，阿帕替尼能促進肝內膽管癌細胞凋亡和抑制VEGF信號通路，發揮其抗腫瘤作用[5]。在鼻咽癌小鼠模型中，阿帕替尼通過降低VEGFR-2表達來抑制腫瘤生長，降低微血管密度，增強細胞凋亡[6]。在骨肉瘤的研究中，Liu等[7]發現，阿帕替尼通過抑制VEGFR2/STAT3/BCL-2信號通路的表達促進骨肉瘤細胞的自噬和凋亡。Zheng等[8]研究表明，阿帕替尼不僅通過抑制EMT和STAT3來抑制細胞遷移和侵襲，還通過降低骨肉瘤細胞中PD-L1的表達抑制免疫逃逸發揮抗腫瘤作用。

1.2 逆轉耐藥 研究表明，在NSCLC細胞株和NSCLC異種移植模型(EGFR-TKI耐藥模型)中，吉非替尼聯合阿帕替尼可以多重抑制AKT/mTOR和ERK促生存信號通路，抗腫瘤作用優于單藥治療。另外，阿帕替尼與吉非替尼聯合可以部分恢復腫瘤細胞對吉非替尼的敏感性而繼續發揮抗腫瘤作用[9]。多項研究證實，多藥耐藥(MDR)的發生與細胞膜表面的ATP結合盒式蛋白(ABC)轉運體有關[10]，ABC蛋白家族可以將化療藥物從細胞內排出，從而減弱藥物的細胞毒作用，其中ABCB1、ABCC1和ABCG2對于腫瘤細胞MDR的作用非常重要[11]。研究表明，阿帕替尼一方面能增加MDR細胞中羅丹明123和阿霉素的積累，顯著增強ABCB1或ABCG2底物藥物的細胞毒性作用；另一方面，還能通過抑制ABCB1和ABCG2的轉運功能逆轉ABCB1和ABCG2介導的MDR而發揮作用[12]。

1.3 抑制血管生成 阿帕替尼是一種高效、選擇性的VEGF信號抑制劑。研究表明，在體外培養的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中，阿帕替尼抑制了VEGFR-2、c-kit和血小板衍生生長因子-b(PDGFRb)的細胞磷酸化，能有效抑制HUVEC的增殖、遷移和成管，抑制體外培養的主動脈環的芽形成[13]。在阿帕替尼對甲狀腺未分化癌細胞影響的研究中，證明了阿帕替尼通過作用AKT/GSK3β/ANG信號通路降低血管生成素(ANG)的表達，從而抑制血管生成[14]。阿帕替尼不僅用于治療各種癌癥，也被認為是角膜新生血管的潛在治療藥物。病理性血管生成是包括角膜新生血管在內的嚴重眼病的主要癥狀之一，阿帕替尼通過阻斷VEGF/VEGFR2信號通路，有效降低VEGF誘導人視網膜血管內皮細胞的高通透性以及血管內皮鈣黏蛋白的內生化。體外和體內實驗結果表明，負載阿帕替尼的納米顆粒可能成為預防和治療病理性眼部新生血管的潛在療法[15]。

2 阿帕替尼在不同類型晚期肺癌中的應用

2.1 阿帕替尼在肺腺癌中的應用

2.1.1 阿帕替尼在表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因陽性的晚期肺腺癌中的應用 EGFR陽性的肺腺癌經酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)或化療治療后病情進展的晚期患者，阿帕替尼能逆轉EGFR-TKI的耐藥，成為可供選擇的三線方案。一項臨床試驗納入了15例經過EGFR-TKI或化療治療后的EGFR陽性的晚期肺癌患者，口服阿帕替尼250 mg/d治療，患者的中位PFS為4個月[16]。一項研究將阿帕替尼聯合埃克替尼用于埃克替尼耐藥的27例晚期NSCLC患者，結果顯示，聯合用藥后有更高的疾病控制率(Disease control rate，DCR)和較長的PFS[17-18]。另一項研究以阿帕替尼聯合吉非替尼對16例吉非替尼耐藥的EGFR突變陽性的患者進行了治療并隨訪，結果表明，客觀緩解率(Objective remission rate，ORR)和DCR分別為25%和100%，中位無進展生存期(Median progression-free survival，mPFS)為4.6個月。研究也證實，當EGFR和VEGFR信號通路被腫瘤細胞中的相關配體激活時，吉非替尼和阿帕替尼可以抑制下游信號傳導，以抑制腫瘤生存、增殖和血管生成[9]。

2.1.2 阿帕替尼在間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphomakinase，ALK)基因陽性晚期肺腺癌中的應用 ALK基因陽性的肺腺癌在ALK抑制劑及化學藥物治療進展后，可以使用阿帕替尼來恢復對ALK抑制劑的敏感性。有研究證實，ALK抑制劑和阿帕替尼聯合使用分別抑制ALK和VEGFR2的信號通路，可能有助于通過逆轉ALK抑制劑耐藥和抑制血管生成來控制肺癌的進展[19]，為晚期ALK陽性的肺癌患者的臨床試驗的設計提供依據。目前尚沒有抗血管生成藥物在ALK陽性肺癌患者的臨床試驗。

2.1.3 阿帕替尼在鼠類肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)陽性晚期肺腺癌中的應用 KRAS基因陽性的肺腺癌目前還沒有直接的靶向藥物。有或沒有抗血管生成藥物的化療是標準的一線治療方案，預后較差[20]，最近有研究將阿帕替尼用于二線或以上的4例KRAS陽性晚期肺癌的補救治療，其中1例表現為疾病進展，3例表現出有效，mPFS為3.8個月[21]。另外，在一項Ⅱ期臨床試驗中，4例KRAS患者口服阿帕替尼治療后，1例部分緩解,1例病變穩定,1例病變進展，另外，1例患者中途放棄了治療，其ORR為33.3%(1/3)[22]。由于樣本量小，且目前尚沒有大規模的臨床試驗結果，暫無法評價阿帕替尼在KRAS陽性晚期肺癌者中的作用。

2.1.4 阿帕替尼在EGFR野生型、ALK陰性晚期肺腺癌中的應用 在沒有驅動突變的情況下，化療是晚期NSCLC的標準治療方案。阿帕替尼為化療耐藥的晚期進展NSCLC的治療提供了選擇。一項雙盲、多中心的研究共納入非鱗NSCLC 90例，分別給予750 mg/d阿帕替尼和安慰劑進行治療，結果表明，實驗組的mPFS比對照組長2.8個月，并且阿帕替尼提高了實驗組的ORR和DCR[23]。另外，有研究采用低劑量阿帕替尼(200～500 mg/d)對16例晚期肺腺癌進行治療，結果mPFS為4個月，ORR為18.75%，DCR為68.75%[24]。阿帕替尼在聯合用藥中也取得了許多成果，如阿帕替尼+化療藥、阿帕替尼+免疫抑制劑等聯合用藥實驗。一項納入39例晚期非鱗NSCLC患者的臨床實驗研究中，實驗組(19例)予以多西他賽和阿帕替尼治療，對照組(20例)只接受多西他賽化療，試驗組和對照組的DCR分別為63.2%和30.0%，mPFS值分別為5.6個月和3.0個月，表明多西他賽和阿帕替尼聯合用藥可顯著提高DCR和PFS[25]。

2.2 阿帕替尼在肺鱗狀細胞癌(Squamous cell carcinoma,SCC)中的應用 SCC的主要治療手段包括手術、化療、放療等，SCC相關靶向藥物治療的臨床試驗非常少,部分研究表明，阿帕替尼能延長SCC患者的生存期，一項研究納入33例晚期2～3線治療后肺癌患者，口服阿帕替尼單藥治療(250 mg/d)，其中9例SCC患者的mPFS為5.5個月。早期貝伐珠單抗臨床研究導致了部分患者大咯血、肺出血等，表明SCC患者接受抗血管生成藥物治療發生嚴重出血的風險較大，故口服阿帕替尼亦應警惕嚴重出血的不良反應。

2.3 阿帕替尼在小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)中的應用 SCLC對放化療比較敏感，但大多數患者在短期有進展或復發，且SCLC的系統性治療進展甚微。研究表明，血管生成在小細胞肺癌的轉移中起關鍵作用[26]。洪衛等[27]報道了阿帕替尼治療多次化療失敗后的11例SCLC患者,結果表明，阿帕替尼有效率達18.2%，DCR達81.8%，mPFS為2.8個月。Zhao等[28]報道了1例放化療后病情進展的患者，予以口服250 mg/d的低劑量阿帕替尼單藥治療，延長患者生存期近6個月。曲范杰等[29]報道了1例多線治療耐藥的SCLC患者口服阿帕替尼聯合化療，最后達到了病情的緩解。并且現在有多項臨床研究正在進行，將提供阿帕替尼對晚期SCLC患者療效的進一步數據(NCT03129698、NCT02875457和NCT03547804等)。

3 阿帕替尼常見的不良反應

阿帕替尼常見的不良反應有血液毒性和非血液毒性。大多可以通過暫停、降低劑量或對癥處理來控制。最常見的不良反應為手足皮膚反應、蛋白尿和高血壓。對于既往沒有高血壓(血壓>140/90 mmHg)或既往有高血壓而此次血壓增高較為明顯時，予以降壓治療，如果高血壓仍持續控制不佳，建議停藥。對于高血壓危象的患者，必須立即和永久停藥[30-31]。阿帕替尼引起的高血壓往往與用藥的劑量有相關性[32]，對于手足皮膚反應，應給予保持皮膚的干燥清潔、局部使用抗生素或抗真菌、止痛等治療，病情較嚴重時給予停藥等相關處理。對于輕度蛋白尿，進行藥物干預，一般無需減量，當24 h尿蛋白定量>3.4 g時予以停藥并積極治療[30]。因此，在接受阿帕替尼治療的過程中，應密切監測血壓、復查尿常規等相關指標的變化。

4 總結

本文總結了阿帕替尼的作用機制、在肺癌中的臨床試驗以及不良反應等方面的特點，經大量實驗證實，阿帕替尼可延長晚期肺癌患者的生存時間，對于晚期肺癌化療或靶向治療后有進展的患者來說，阿帕替尼是一種重要的治療選擇。但仍需要進一步的臨床經驗和長期的藥物驗證，才能更明確地確定阿帕替尼的療效和安全性，包括該藥與其他化療藥物、靶向藥物的聯合使用、最佳劑量等。