奧希替尼治療EGFR T790M陰性的肺腺癌腦轉移1例

蘇紅霞

非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數的85%左右，其中約40%左右的患者存在表皮生長因子（EGFR）突變。美國NCCN指南已批準表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）用于EGFR基因突變晚期 NSCLC 的治療［1，2］，但大多數患者最終不可避免地出現耐藥問題，奧希替尼是第三代EGFRTKI，可抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變，并具有抗中樞神經系統（CNS）轉移的臨床活性［3］。該文報道1例三線治療肺腺癌腦轉移進展后EGFR T790M陰性應用奧希替尼治療獲益顯著的病例。

1 臨床資料

患者，女，53歲，2012年2月以主訴“咳痰、胸悶”入院。胸部CT：左肺上葉占位，雙肺結節影。經皮肺穿刺活檢術，病理學診斷結果顯示為腺癌，臨床分期為T1cN0M1a期，EGFR基因檢測結果為EGFR19del。一線選擇厄洛替尼靶向治療，中位無進展生存期（PFS）為36個月。2015年3月參加馬來酸艾維替尼膠囊新藥臨床試驗，后逐漸出現腦、肝轉移于2018年1月份出組。2018年2月份三線給予培美曲賽+卡鉑+貝伐珠單抗治療，無進展生存期（PFS）為9月余。2018年11月患者出現頭痛、嘔吐，復查顱腦MRI檢查提示腦轉移進展，血液基因檢測顯示為EGFR 19外顯子突變，自2018年12月起至今行奧希替尼80 mg口服1次/d，服用2周后癥狀顯著緩解，腫瘤標志物明顯下降，影像學檢查病灶相對穩定。

2 討論

EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC的一線標準治療包括吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI，患者接受一線EGFR-TKI治療的中位PFS在9～13個月左右即出現獲得性耐藥，在疾病進展后，約50%的患者可檢測到EGFR T790M突變［4］。奧希替尼是第三代的不可逆EGFR-TKI，在晚期NSCLC中樞神經系統轉移患者中表現出良好的療效和可控的毒性。繼日本指南、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology/ESMO）指南、美國國家綜合癌癥 網 （National Comprehensive Cancer Network/NCCN）指南將奧希替尼作為優選推薦后，泛亞ESMO晚期NSCLC指南奧希替尼一線治療入選其中并成為最高級別推薦，同時作為標準治療推薦用于腦轉移的EGFR敏感突變NSCLC患者。

中樞神經系統（CNS）是晚期NSCLC發生轉移的主要部位之一，確診時大概有10%的患者已經發生CNS轉移，治療過程中有40%~50%的患者發生CNS轉移。臨床前研究顯示，奧希替尼相比于一代或二代EGFR TKI，可以更好地穿透血腦屏障。為評價奧希替尼CNS活性，合并分析AURA擴展和AURA2兩項Ⅱ期研究中CNS轉移數據。既往EGFR TKI治療進展的T790M陽性NSCLC，確認CNS轉移的客觀緩解率（ORR）為54%，疾病控制率（DCR）為 92%，療效與既往放療無關［5］。 AURA3 比較了奧希替尼方案與培美曲塞聯合鉑類化療方案用于EGFR-TKI一線治療后進展的T790M陽性晚期NSCLC患者CNS轉移的療效［6］。結果顯示，有一個或多個可測量轉移病灶的患者中，奧希替尼治療組和化療組的CNS ORR分別為70%和31%；在有可測量/不可測量轉移病灶患者中的CNS ORR則分別為40%和17%；中位無CNS進展生存期分別為11.7個月和5.6個月。無論之前是否接受過腦部放療，均可觀察到CNS療效。

在Ⅲ期FLAURA研究中［7］，奧希替尼對比標準EGFR-TKI治療基線合并CNS轉移的EGFR突變晚期NSCLC患者，CNS中位PFS分別為未達到和13.9個月，可以降低52%的CNS進展風險。在CNS全分析集中奧希替尼組和標準治療組的CNS ORR為66%和43%。在奧希替尼組中，有23%的患者取得了完全緩解（CR），而標準EGFR-TKI組中無患者取得CR。無論患者既往是否接受過腦放療，均觀察到奧希替尼的療效。奧希替尼組新發CNS病灶的患者比例顯著少于標準EGFR-TKI治療組，分別為12%和30%，提示奧希替尼能夠有效地降低患者在治療過程中發生腦轉移的風險，盡早使用，可起到防轉移于先的作用。

腦膜轉移（LM）是晚期NSCLC的嚴重并發癥之一，發病率低，預后差。LM起病隱匿，臨床表現缺乏特異性。最常見的癥狀是顱內高壓和腦膜刺激癥狀，如頭痛、惡心和嘔吐［8］。在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，腦膜轉移的發生率為9%，中位總生存時間（OS）為3～10個月。AURA3研究顯示有7例腦實質伴隨腦膜轉移患者，腦膜病灶有2例完全緩解，2例部分緩解，其余3例穩定，腦膜ORR 57%［6］。 Ahn 等［9］回顧性地分析了 AURA 系列研究中合并腦膜轉移患者接受奧希替尼治療的療效，提出奧希替尼每日80 mg在既往EGFR-TKI治療進展后EGFR T790M突變陽性的腦膜轉移患者中表現出有臨床意義的獲益 （ORR 55%、PFS 11.1個月、OS 18.8個月），提示奧希替尼每日80 mg可能是治療EGFR突變陽性伴腦膜轉移的晚期NSCLC患者的恰當劑量。因此肺癌NCCN指南中，積極推薦奧希替尼作為軟腦膜進展的治療方式之一，無論有無T790M突變都可用。奧希替尼對腦/軟腦膜轉移的療效確切，無論是初治或經治（合并T790M），奧希替尼都是這類患者的首選方案，成為EGFR腦轉移患者量身定制的靶向藥物。

臨床上對于多發、彌漫性腦轉移患者，治療以內科全身治療為主，而奧希替尼的療效首當其沖。Xie等［10］研究報道提示出現腦轉移的NSCLC患者應用奧西替尼聯合或不聯合放療的PFS，OS并無明顯差異，同時為使放療相關毒性的風險達到最小化，奧希替尼優先應用而延遲放射治療或許是更好的選擇。奧希替尼對于多線治療失敗的患者，其仍能守住最后防線，達到長期的穩定控制，以最大化患者的長期獲益。在安全性方面，奧希替尼不良反應的發生率明顯低于其他靶向藥物。該例患者在三線治療后出現頭痛、嘔吐等腦轉移癥狀，雖無腦脊液檢測和影像學證據進一步支持明確診斷，仍高度懷疑腫瘤腦膜轉移。患者血液學檢測結果為EGFR T790M陰性，選擇應用奧希替尼后臨床獲益仍較明顯，且無明顯不良反應發生，生存質量得到了極大的保障，至今仍在服用此藥物過程中。