膽汁反流性胃炎發病機制及其腸化生分子作用機制研究進展*

蘇保偉，王景杰

空軍軍醫大學唐都醫院消化內科(西安 710038)

膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)是消化系統常見病，指由過量膽汁反流入胃引起的常以腹脹、腹痛、上腹部灼熱不適、惡心、嘔吐、反酸、噯氣等為臨床表現的一種胃部化學炎癥性疾病，也稱為堿性反流性胃炎(Alkaline reflux gastritis，ARG)[1]。膽汁反流是慢性胃炎患者胃黏膜病變發病的主要因素之一，有研究表明普通人群中膽汁反流性胃炎的總檢出率約11.3%[2]。當膽汁反流發生時，患者可出現胃炎、食管炎，有些甚至可出現氣管炎及肺炎，嚴重影響患者生活質量。隨著對膽汁反流研究的進展，越來越多的證據[3]表明膽汁反流與胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生甚至癌變有關。同時，由于近年來內鏡檢查的普及率增高及民眾求醫意識的提升，BRG的檢出率呈逐年上升趨勢。因此，筆者將BRG的發病機制及膽汁酸誘導腸化生的新進展作一綜述，以期為BRG的臨床診治提供參考。

1 膽汁反流性胃炎的發病機制

有研究表明膽汁反流是一種生理現象，主要發生于餐后及夜間，但正常的反流量及反流頻率都很小，不會對胃黏膜造成損害，如反流過度則會損傷胃黏膜，引起膽汁反流性胃炎[4]。病理性膽汁反流的發病機制主要是胃竇-幽門-十二指腸抗反流防御機制減弱和反流物對胃黏膜攻擊增強的結果。

1.1 胃竇-幽門-十二指腸抗反流防御機制減弱 胃竇-幽門-十二指腸正常解剖結構的存在具有抗十二指腸內容物反流入胃的能力。由于幽門管持續緊張性收縮，可在幽門與十二指腸之間形成一條長約1～2 cm的高壓帶，使胃竇壓力比十二指腸內壓高5～10 mmHg，可有效防止十二指腸內容物反流入胃[5]。同時，胃竇-幽門-十二指腸正常的運動協調能力還具有清除胃內容物的作用。進食后胃內壓增大，遠端胃蠕動、胃竇收縮，胃-幽門-十二指腸運動協調進行，推動胃內容物進入十二指腸以進一步消化?？崭箷r，消化間期移行運動復合波(Migrating motor complex，MMC)的存在可使未被消化的胃內容物排入十二指腸。以上兩種抗反流機制的存在可有效防止十二指腸內容物反流入胃。任何破壞胃竇-幽門-十二指腸正常解剖結構及影響胃-幽門-十二指腸協調運動的疾病均可引起膽汁反流。胃大部切除術就是破壞了胃-幽門-十二指腸部位正常的解剖結構，使幽門屏障作用喪失，導致胃十二指腸無法維持正常壓力梯度。同時，胃大部切除后殘胃運動乏力，胃蠕動功能減弱，導致胃清除反流物的能力降低，最終引起膽汁反流的發生。此外，胃泌素、胰泌素、膽囊收縮素等胃腸激素也可通過影響胃腸運動的協調而引起膽汁反流的發生，胃腸激素與胃竇、幽門、十二指腸的協調運動有關，幽門括約肌正常功能的維持也依賴胰泌素、膽囊收縮素和胃泌素之間的平衡，同時膽汁的分泌和排放也受胃腸激素的影響[6]。有文獻報道膽囊炎、膽囊結石、胰腺炎等疾病膽汁反流發生率增高，可能就與胃腸激素紊亂有關[7]。

1.2 反流物對胃黏膜攻擊增強 胃黏膜經常與各種病原微生物及具有刺激性、損傷性的物質接觸，卻能保持本身完整無損，這與胃黏膜屏障功能有關。正常胃黏膜上皮細胞表面覆蓋有一層厚約0.5 mm的黏液凝膠層和碳酸氫鹽層，除具有潤滑作用以保護胃黏膜免受食物的機械損傷外，還可起到屏障作用以阻擋胃內有害成分與黏膜層接觸。十二指腸反流物中對胃黏膜損傷最主要的成分是膽汁酸。正常情況下，膽固醇在肝內合成初級膽汁酸，初級膽汁酸由膽囊濃縮分泌進入腸腔后在腸道細菌作用下形成次級膽汁酸。當發生膽汁反流時，次級膽汁酸和游離膽汁酸即反流入胃。膽汁酸主要通過破壞胃黏膜屏障功能來發揮對胃黏膜的損害作用。膽汁酸及膽鹽具有去垢作用，可破壞胃黏膜表面的黏液屏障。同時，膽汁與胰液混合時膽汁中的卵磷脂在磷脂酶A作用下轉化為溶血卵磷脂，后者可溶解胃黏膜上皮細胞膜的磷脂層，從而破壞黏膜屏障，使黏膜的通透性增加，胃液中氫離子由于屏障機制的損傷而彌散入胃黏膜，引起胃黏膜損傷[8]。此外，膽汁酸對胃黏膜的損傷還與胃液中膽汁酸濃度及pH值有關，膽汁酸在低pH環境下的存在形式多為結合態，在特定的膽汁酸濃度范圍內更容易引起細胞通透性增加以及對細胞連接和細胞旁路的破壞[9]。有研究表明胃黏膜上皮細胞在pH<3.0的膽汁酸刺激下可降低miRNA let-7a的表達，進而影響上皮細胞間連接蛋白ZO-1、鈣粘蛋白E等的表達，從而破壞細胞間緊密連接及附著連接，增加胃黏膜通透性，破壞黏膜屏障功能[10]。除此之外，胃內菌群紊亂也可加強膽汁對胃黏膜的損害。有研究報道[11]稱，十二指腸反流液中含大量的腸道細菌，反流入胃后可引起胃內微生物菌群紊亂，同時膽汁反流又使胃內pH值升高，有利于細菌繁殖，從而加重胃黏膜的炎癥反應。

2 膽汁酸誘導胃黏膜腸化生的機制

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，2012年全球胃癌新發病例約95.1萬例，死亡病例約72.3萬例，分別位于惡性腫瘤發病率第5位、死亡率第3位[12]。胃癌，尤其是腸型胃癌，需經歷慢性炎癥—萎縮—腸化生—異型增生—癌變的多步驟、連續過程[13]。腸化生是公認的胃癌的癌前病變，指正常胃黏膜由上皮樣腸形態取代的過程[14]。有報道[15]稱腸化生的存在可使胃癌的發生風險提高6倍。隨著越來越多的流行病學研究[16]證實腸化生增加了癌癥發生的風險，研究胃黏膜腸化生的機制變得至關重要。胃癌的發生是一個復雜的過程，至今尚未被充分認識。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染是目前已知的最嚴重的危險因素[17]。然而，在對已發表的臨床試驗的薈萃分析中，根除HP只能預防約35%的胃癌[18]。有文獻認為根除HP以預防胃癌只有在無萎縮和腸化生的患者中才有用[19]。除HP感染外，膽汁反流對胃黏膜腸化生和癌變的影響也受到越來越多的關注。越來越多的流行病學證據表明，膽汁酸暴露可誘導胃黏膜腸化生的發生[20]。日本的一項涉及2283名患者的多中心臨床研究結果顯示，無論是否合并HP感染，膽汁酸反流均能顯著提高患者腸化生的發生風險[21]。雖然膽汁酸暴露可以引起腸化生的觀點已被廣泛接受，但膽汁酸引起腸化生的具體分子機制尚不完全清楚。越來越多的證據表明，CDX2在膽汁酸誘導的胃腸化生的形成和胃癌的發生中起著至關重要的作用。CDX2是一種腸特異性轉錄因子，通常情況下僅在腸內表達，正常胃黏膜不表達，大量的動物及臨床研究已證實CDX2的異位表達可能通過誘導腸化生在胃腫瘤發生過程中發揮重要作用[22]。Barros等[23]認為CDX2可能是通過促進腸化生特異性標志物(如KLF4、VIL1、MUC2等)的轉錄調節腸化生的轉分化。FXR是膽汁酸的強效核受體，對膽汁酸、膽固醇和脂類的穩態發揮重要作用[24]。在以往的研究中，FXR的高表達水平被報道與胃腸化生的形成有關[25]。最近的一項研究表明膽汁酸可能是通過激活FXR/NF-κB信號通路誘導CDX2及MUC2(黏蛋白2)在正常胃上皮細胞中的異位表達，從而誘導腸化生的發生，其具體路徑為：膽汁酸通過胃黏膜上皮細胞表面的膽汁酸轉運蛋白進入細胞內，誘導P50/P65蛋白表達上調，P50與CDX2轉錄因子的啟動子結合而激活CDX2的表達，而膽汁酸刺激同時可誘導FXR的表達增加以增強P50與CDX2啟動子的結合，CDX2蛋白繼而與MUC2啟動子結合，活化MUC2而誘導其表達，進而調節腸化生的發生。最近的研究還發現了幾種在胃腸化生中起關鍵作用的miRNA，為膽汁酸上調CDX2表達的分子機制提供了解釋。其中的一項研究[26]表明，膽汁酸可誘導胃黏膜上皮細胞中miR-21的表達，后者可直接結合胃上皮細胞分化的關鍵轉錄因子SOX2的3′-UTR端來抑制SOX2的表達，而SOX2可干擾CDX2的轉錄活性，因此CDX2的上調可促進腸化生標志物KLF4、HNF4ɑ、鈣粘蛋白17的轉錄，從而誘導胃黏膜上皮細胞向腸型上皮轉變。另一項研究[27]也發現，膽汁酸可能通過miR-92a-1-5p/FOX-D1/CDX2通路調節腸化生的發生，膽汁酸進入胃上皮細胞后可促進miR-92a-1-5p的轉錄，進而抑制FOXD1的表達，解除其對NF-κB信號通路的抑制，從而增加了CDX2的表達，進而促進了腸化生標志物如KLF4、VIL1、MUC2等的表達，導致腸化生的發生。

3 結 語

膽汁反流性胃炎為由多種因素導致膽汁反流入胃，進而削弱或破壞胃黏膜屏障功能，使胃黏膜受到消化液和膽汁酸的作用而產生炎癥、出血、糜爛和上皮化生等病變的一種疾病。在反復的膽汁酸暴露下，胃黏膜可進一步出現萎縮、腸化生、不典型增生及癌變等。近年來，國內外對腸化生的研究取得了一定的進展[28]，但其確切的發病機制目前尚未完全明確。相信在今后的臨床研究中，對膽汁反流的研究會越來越多，膽汁酸誘導腸化生的具體機制也將越來越清晰，從而能更好地指導膽汁反流及早期胃癌的預防和治療。