沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病中應(yīng)用研究進(jìn)展

李麗，趙文萍

世界范圍內(nèi)，心力衰竭已成為流行疾病和難以攻克的難題，預(yù)計(jì)到2020年，無論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，心力衰竭患者將超過感染性疾病及癌癥成為人類致死、致殘的主要原因［1］。近10年來，多項(xiàng)心力衰竭領(lǐng)域重要研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）優(yōu)于傳統(tǒng)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），目前，已經(jīng)被歐美和我國(guó)心力衰竭相關(guān)指南列為Ⅰ類推薦［2-4］。PARADIGM-HF研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在降低慢性穩(wěn)定性HFrEF患者心血管死亡或心力衰竭相關(guān)住院方面優(yōu)于依那普利（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%）［5］。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)專家共識(shí)會(huì)議報(bào)告指出，為減少新發(fā)HFrEF或失代償性心力衰竭〔左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%〕住院患者不良事件、改善患者預(yù)后和優(yōu)化管理，可直接應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦作為此類患者的起始治療藥物［6］。隨著研究的不斷深入，沙庫巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）、急性心肌梗死、高血壓、慢性腎臟病（chornic kidney disease，CKD）、糖尿病及兒童心力衰竭等諸多方面的研究取得進(jìn)展，但臨床獲益及機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)將其基礎(chǔ)及臨床研究綜述如下。

1 沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF的研究進(jìn)展

1.1 心臟重構(gòu)是心力衰竭生理和病理改變的基礎(chǔ) 心力衰竭后交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin- aldosterone system，RAAS）被激活，惡性循環(huán)導(dǎo)致心力衰竭惡化，利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPs）與RAAS作為腎臟與心血管自身穩(wěn)定的反向調(diào)節(jié)劑，通過舒張血管和抗心臟重構(gòu)達(dá)到治療和逆轉(zhuǎn)心力衰竭進(jìn)展［7］。腦啡肽酶（enkephalin，NEP）是一種中性內(nèi)肽酶，主要降解內(nèi)源性利鈉肽（natriuretic peptide，NP）。雖然抑制NEP后能增加內(nèi)源性NP，但研究顯示，單獨(dú)使用NEP抑制劑（enkephalin inhibitors，NEPI）并未對(duì)心力衰竭或原發(fā)性高血壓病患者有明顯臨床益處，原因在于NEP除了能降解NP外，還能抑制多種血管舒張分子的合成和增強(qiáng)強(qiáng)效血管收縮肽如血管緊張素Ⅰ、Ⅱ的作用，進(jìn)而增強(qiáng)RAAS，中和NP［8］。ARB抑制血管緊張素Ⅱ受體，與NEPI聯(lián)用即沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）抑制RAAS同時(shí)增強(qiáng)NPs，不抑制參與緩激肽降解的血管緊張素受體，使血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)降到最小，循環(huán)血中NPs增加后可有效保護(hù)靶器官、維持電解質(zhì)平衡、穩(wěn)定血壓和改善心臟重構(gòu)［9］。

1.2 沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF患者中的研究進(jìn)展PARADIGM-HF研究是一項(xiàng)大規(guī)模、長(zhǎng)期非臥床性HFrEF人群試驗(yàn)，4 187例患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療和4 212例患者接受依那普利治療，隨訪時(shí)間中位數(shù)為27個(gè)月，研究結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低主要復(fù)合臨床終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.80，95%CI（0.73，0.87）〕、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.80，95%CI（0.71，0.89）〕和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.79，95%CI（0.71，0.89）〕，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了16%〔95%CI（7%，24%）〕；沙庫巴曲纈沙坦組較依那普利組堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）評(píng)分改善更明顯〔（-2.99±0.36）分與（-4.63±0.36）分，P=0.001〕；在安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦組低血壓發(fā)生率較高（14%與9%，P＜0.001），但由于低血壓導(dǎo)致的停藥非常罕見，且兩組之間無差異；兩組間血管性水腫發(fā)生率無差異，腎功能不全、高鉀血癥和咳嗽發(fā)生率均較低，且并未增加癡呆和認(rèn)知相關(guān)不良事件；亞組分析顯示，亞洲人群與總?cè)巳夯騺喼薏煌貐^(qū)之間比較，臨床終點(diǎn)無差異，安全性方面不同地區(qū)人群之間的結(jié)果均一致［5］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)比單獨(dú)使用RAAS抑制劑，沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低全因死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.86，95%CI（0.76，0.97）〕［10］。TRANSITION研究［11］旨在探討因ADHF住院的HFrEF患者出院前和出院后沙庫巴曲纈沙坦起始治療的安全性和耐受性，結(jié)果顯示兩組的死亡率均較低〔2.6%與2.0%，相對(duì)危險(xiǎn)度降低（RRR）=1.30，95%CI（0.58，2.94）〕；在安全性方面，兩組患者因嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致的永久停藥率均較低〔7.1%與5.6%，RRR=1.25，95%CI（0.77，2.03）〕；兩組最常見的不良反應(yīng)為高鉀血癥、低血壓、頭暈和腎功能損傷，但組間比較未見差異。TITRATION研究［12］將HFrEF患者分為保守組（n=247，沙庫巴曲纈沙坦50 mg 2次/d持續(xù)2周后改為100 mg 2次/d持續(xù)3周，再改為200 mg 2次/d持續(xù)6周）和濃縮組（n=251，沙庫巴曲纈沙坦100 mg 2次/d持續(xù)2周后改為200 mg 2次/d持續(xù)9周），評(píng)價(jià)HFrEF患者對(duì)兩種方案的耐受性，結(jié)果顯示，濃縮組和保守組在低血壓、腎功能不全、高鉀血癥、血管性水腫發(fā)生率方面均無差異，76%的患者達(dá)到并維持沙庫巴曲纈沙坦目標(biāo)劑量（400 mg/d），證明沙庫巴曲纈沙坦不同滴定方式均可使HFrEF患者達(dá)到較高的目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率，從而有效改善心臟重構(gòu)及患者預(yù)后。

2 沙庫巴曲纈沙坦在其他心血管疾病中的研究進(jìn)展

2.1 HFmrEF和HFpEF PARAGON-HF研究［13］是一項(xiàng)全球范圍、隨機(jī)、平行、雙盲、多中心對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究自2017年開始納入4 300例HFpEF（LVEF≥45%）患者，進(jìn)一步確定沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在HFpEF患者中的療效和安全性。2019年SOLOMON等［14］研究表明，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦的主要復(fù)合終點(diǎn)事件如首次、多次心力衰竭住院及心血管死亡發(fā)生率下降13%，但總體未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.059），進(jìn)一步分析提示女性患者、腎臟事件如腎性死亡、終末期腎病或相對(duì)于基線估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降≥50%等沙庫巴曲纈沙坦獲益更多；安全性方面：沙庫巴曲纈沙坦血肌酐清除率升高及高鉀血癥發(fā)生率均低于纈沙坦。SOLOMON等［15］將PARADIGM-HF研究（LVEF≤40%；n=8 399）與PARAGON-HF研究（LVEF≥45%；n=4 796）數(shù)據(jù)合并并根據(jù)LVEF對(duì)患者進(jìn)行分層：≤22.5%（n=1 269），＞22.5%～32.5%（n=3 987），＞32.5%～42.5%（n=3 143），＞42.5%～52.5%（n=1 427），＞52.5%～62.5%（n=2 166），＞62.5%（n=1 202），結(jié)果表明：（1）主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率隨著LVEF升高而降低，LVEF最高組心血管死亡和心力衰竭住院發(fā)生率較LVEF最低組降低，而非心血管死亡率相似。（2）沙庫巴曲纈沙坦在首次心血管死亡〔HR=0.84，95%CI（0.78，0.90）〕、心血管病死亡〔HR=0.84，95%CI（0.76，0.92）〕、心力衰竭住院〔HR=0.84，95%CI（0.77，0.91）〕和全因死亡率〔HR=0.88，95%CI（0.81，0.96）〕方面優(yōu)于ACEI/ARB。（3）與ACEI/ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦治療效果因LVEF的不同而不同，尤其是在心力衰竭住院治療方面，可延伸到射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭患者，與男性相比，女性的LVEF范圍更大（LVEF最低組和LVEF最高組的HR分別為0.81和1.04）。沙庫巴曲纈沙坦的首次和復(fù)發(fā)性心力衰竭住院率在全LVEF組別中較低，其中心血管疾病死亡率的差異更明顯（LVEF最低組和LVEF最高組的HR分別為0.77和1.11）。沙庫巴曲纈沙坦在男性和女性不同LVEF組別中的療效相似，但女性的LVEF高于男性（LVEF最低組和LVEF最高組的HR分別為0.67和1.06，P=0.032）。

2.2 急性心肌梗死 基礎(chǔ)及臨床前研究支持沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于急性心肌梗死患者，沙庫巴曲纈沙坦可降低白介素1β等炎性標(biāo)志物水平、RAAS活性，降解急性心肌梗死后巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)，NEPI成分抑制心肌肥大但不抑制纖維化，而纈沙坦抑制心肌肥大和纖維化，二者起協(xié)同作用［16］。TORRADO等［17］在新西蘭白兔急性心肌梗死模型中證明，與安慰劑組和纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦組LVEF在急性心肌梗死后72 h內(nèi)無明顯下降（P＞0.05），肌鈣蛋白I（cTnI）僅在沙庫巴曲纈沙坦組降低（P＜0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦具有明顯的心肌細(xì)胞、組織和心功能保護(hù)作用，以上優(yōu)勢(shì)可持續(xù)于治療后2、10周，并于治療后10周達(dá)到最高水平（P=0.016）。PARADIGM-HF研究［5］顯示，沙庫巴曲纈沙坦不僅可改善心臟重構(gòu)，還具備良好的冠狀動(dòng)脈保護(hù)作用，與ACEI相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)20%，廣泛復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)17%，冠狀動(dòng)脈復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)17%。正在進(jìn)行的PARADISE-MI試驗(yàn)［18］對(duì)比評(píng)估沙庫巴曲纈沙坦與雷米普利對(duì)急性心肌梗死患者心血管死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件的影響，但該結(jié)果尚未公布。

2.3 高血壓 HAMANO等［19］觀察高血壓和肥胖大鼠模型發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦在降低血壓方面有相似作用，但在降低心肌肥厚和減輕肺水腫方面更具優(yōu)勢(shì)，早期應(yīng)用具有心血管保護(hù)作用。PARAMOUNT研究表明，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低收縮壓〔（-9.3±14）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）與（-4.9±10）mm Hg，P=0.001〕，而舒張壓無明顯降低［20］。另一項(xiàng)比較沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的多中心、隨機(jī)、雙盲研究中，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦明顯降低收縮壓和舒張壓，且夜間血壓下降幅度更大〔（-13.3/-6.2） mm Hg與（-5.8/-6.2） mm Hg，P＜0.05〕，沙庫巴曲纈沙坦能較ARB良好控制血壓與短期內(nèi)利鈉、利尿相關(guān)，并且明顯降低亞洲鹽敏感型高血壓患者N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，可在不影響電解質(zhì)平衡的情況下利鈉、利尿，是亞洲鹽敏感型高血壓患者的較好選擇，可能對(duì)難治性鹽敏感型夜間高血壓以及亞洲人群更加安全有效且獲益更大［21］。關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的薈萃分析提示，沙庫巴曲纈沙坦較單用纈沙坦或奧美沙坦能更有效降低血壓且安全性類似［22］。

2.4 CKD 研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦通過利鈉、利尿、減少蛋白尿的同時(shí)減輕氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化等機(jī)制改善終末期腎臟功能，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可有效延緩次全腎切除術(shù)大鼠腎功能不全進(jìn)展，對(duì)CKD引起的心臟重構(gòu)具有預(yù)防作用［23-24］，沙庫巴曲纈沙坦可降低CKD糖尿病患者進(jìn)展為終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)，且與降低動(dòng)脈壓無關(guān)［25］。PARADIGM-HF研究中沙庫巴曲纈沙坦的腎安全性如急性腎臟疾病或高鉀血癥發(fā)生率明顯低于依那普利［5］，而正在進(jìn)行的UK HARP-Ⅲ研究［26］對(duì)沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦改善eGFR和降低蛋白尿的效果進(jìn)行比較，期待結(jié)果發(fā)布。

2.5 糖尿病和其他內(nèi)分泌疾病 PARADIGM-HF研究［5］提示，沙庫巴曲纈沙坦具有積極穩(wěn)定血糖作用，與依那普利相比，HFrEF合并糖尿病患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療后糖化血紅蛋白降低幅度更大，多方面可解釋沙庫巴曲纈沙坦對(duì)糖脂等代謝的影響：NEP降解胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體可以解釋沙庫巴曲纈沙坦拮抗血糖升高作用［27］，NEP通過在脂肪細(xì)胞中表達(dá)以及促進(jìn)餐后脂肪分解、脂質(zhì)氧化來干擾脂質(zhì)代謝［28］，但心血管的改善作用可能與脂質(zhì)代謝改變無明顯相關(guān)性［29］。

2.6 兒童心力衰竭 國(guó)際心臟和肺移植學(xué)會(huì)將兒童心力衰竭定義為一種臨床和病理綜合征，由心室功能不全和/或體積/壓力超負(fù)荷引起［30］。目前兒科共識(shí)專家聲明、臨床指南及治療方案均需參考成年人心力衰竭臨床試驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)前兒科中正在進(jìn)行的多中心PANORAMA-HF研究預(yù)計(jì)納入360例兒童［31］，其結(jié)果可能促進(jìn)沙庫巴曲纈沙坦在兒童心力衰竭中應(yīng)用和臨床實(shí)踐的完善，也為兒童心力衰竭患者帶來新希望。

3 安全性及不良反應(yīng)

沙庫巴曲纈沙坦不良反應(yīng)包括癥狀性低血壓、血管性水腫、高鉀血癥和認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)等，經(jīng)典的PARADIGM-HF研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，HFrEF患者服用沙庫巴曲纈沙坦低血壓發(fā)生率較高（14%與9%），血管性水腫發(fā)生率無差異（19例與10例），腎功能不全、高鉀血癥和咳嗽發(fā)生率均較低，未增加癡呆和認(rèn)知相關(guān)不良事件［5］。臨床前藥理學(xué)評(píng)估沙庫巴曲纈沙坦對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性：小鼠和大鼠重復(fù)劑量研究中觀察到沙庫巴曲纈沙坦可增加運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、抽搐和觸覺敏感性且發(fā)生于低于臨床目標(biāo)劑量水平，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中未出現(xiàn)，這些效應(yīng)僅偶然發(fā)生，并不具有毒理學(xué)意義［32］，此外，NEPI在先前的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜蛔C明干擾多巴胺能系統(tǒng)［33］。BEJAN-ANGOULVANT等［34］報(bào)道3例 LVEF在 25%～30%的心力衰竭患者，服用沙庫巴曲纈沙坦后12 h～4 d出現(xiàn)肌肉不自主運(yùn)動(dòng)，無疼痛及意識(shí)異常，停藥24～48 h后癥狀消失，幾個(gè)月內(nèi)上述癥狀未再出現(xiàn)，BEJAN-ANGOULVANT等［34］通過搜索世界衛(wèi)生組織疑似藥物不良反應(yīng)國(guó)際數(shù)據(jù)庫（VigiBase?）發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)類似癥狀患者17例，只有4例（15%）被認(rèn)為是嚴(yán)重不良反應(yīng)，但目前尚無明確藥理學(xué)解釋，期待越來越多服用沙庫巴曲纈沙坦患者少見不良反應(yīng)報(bào)道及其安全性及潛在機(jī)制研究。

4 小結(jié)與展望

沙庫巴曲纈沙坦代表了心血管疾病，特別是心力衰竭的主要治療進(jìn)展。雖然在心血管疾病中使用沙庫巴曲纈沙坦的研究主要集中在心力衰竭領(lǐng)域，但由于NEP的多效性作用及其抑制作用，沙庫巴曲纈沙坦可以在治療高血壓等重要心血管危險(xiǎn)因素方面提供有益作用。對(duì)于伴或不伴高血壓的急性心力衰竭和患有CKD的糖尿病患者〔eGFR為15～30 ml?min-1?（1.73 m2）-1〕，仍有進(jìn)一步研究的空間。此外，沙庫巴曲纈沙坦可以在腎功能輕度異常、高血壓和糖尿病患者中提供腎臟保護(hù)作用。然而，必須研究沙庫巴曲纈沙坦對(duì)認(rèn)知功能的影響，以便在高齡人群中常規(guī)使用沙庫巴曲纈沙坦。此外，還需要考慮使用沙庫巴曲纈沙坦的成本效益。隨著研究的不斷深入，正在進(jìn)行的各種條件下的沙庫巴曲纈沙坦治療試驗(yàn)將闡明其有效性和安全性，并將擴(kuò)大這一突破性藥物的當(dāng)前適應(yīng)證。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫及網(wǎng)站。檢索關(guān)鍵詞：沙庫巴曲纈沙坦、LCZ696、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、心力衰竭、兒童心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病等。檢索時(shí)間：1998—2019年。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：與本文論述內(nèi)容相關(guān)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)表時(shí)間較早的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：李麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，資料收集、整理，論文撰寫，論文的修訂；趙文萍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李麗、趙文萍對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。