微循環(huán)障礙與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

韓冬柏，劉曉宇，李娜，許春杰，郭春月，胡泊

微循環(huán)指微動脈與微靜脈之間的血液循環(huán)，從解剖學(xué)上講，微循環(huán)泛指環(huán)繞機體器官組織中直徑＜150 μm的血管網(wǎng)絡(luò)［1］，主要包括微動脈、后微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈等。有學(xué)者基于動脈血管生理學(xué)角度并根據(jù)單支血管對管腔內(nèi)壓力升高的反應(yīng)性來定義微循環(huán)，即將對壓力升高出現(xiàn)肌源性張力反應(yīng)的動脈（包括毛細(xì)血管和細(xì)靜脈）全部納入微循環(huán)范疇，而小動脈和細(xì)動脈是調(diào)節(jié)血管阻力的統(tǒng)一體，也屬于微循環(huán)［2］。近年研究表明，微循環(huán)障礙可能參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展，而微循環(huán)障礙與高血壓的關(guān)系越來越受到重視［3］。本文主要對微循環(huán)障礙與高血壓的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為更有效地防治高血壓提供參考。

1 微循環(huán)概述

1.1 微循環(huán)的基本功能及測量方法 微循環(huán)的基本功能是進(jìn)行血液和組織液之間的物質(zhì)交換、合理分配組織內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)［1］，并可通過調(diào)節(jié)微血管而避免毛細(xì)血管靜水壓力波動過大，對確定總體外周血管阻力具有非常重要的作用［3］。此外，微循環(huán)還參與機體器官之間的能量傳遞（如三磷酸腺苷、磷酸肌酸等）和信息傳遞（如神經(jīng)電信號、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等）。

常見體表微循環(huán)測量儀器主要包括甲襞微循環(huán)電子顯微鏡觀察儀（DS-Medica）、激光掃描多普勒血流儀（Heidelberg Retina Flowmeter）、電視顯微鏡檢查儀（Moritex micro-Scopeman MS-500C），其中甲襞微循環(huán)電子顯微鏡觀察儀測量部位為甲襞，測量指標(biāo)包括線性毛細(xì)血管密度、毛細(xì)血管長度、微出血、叢生、毛細(xì)血管畸形數(shù)，優(yōu)點為簡單、快速、無創(chuàng)，缺點為手指角質(zhì)化嚴(yán)重、有創(chuàng)傷者不適用；激光掃描多普勒血流儀測量部位為視網(wǎng)膜，測量指標(biāo)包括毛細(xì)血管間距、微血管面積、視網(wǎng)膜小動脈外徑、視網(wǎng)膜小動脈內(nèi)徑、視網(wǎng)膜小動脈壁厚度、橫截面積，優(yōu)點為無創(chuàng)、生動、可靠，缺點為對激光敏感者不適用；電視顯微鏡檢查儀測量部位為皮膚（非優(yōu)勢手中間指骨的背部），測量指標(biāo)包括基線毛細(xì)血管密度、最大毛細(xì)血管密度、增加的毛細(xì)血管密度，優(yōu)點為無創(chuàng)、生動，缺點為易受手指皮膚清潔度影響，手指角質(zhì)化嚴(yán)重、有創(chuàng)傷者不適用［4-8］。

1.2 微循環(huán)障礙的分類及主要表現(xiàn) 由于微循環(huán)承載了體循環(huán)70%～90%的壓力，是形成體循環(huán)阻力的主要場所［3］，而高血壓的發(fā)生、發(fā)展與外周血管阻力密切相關(guān)，因此，有理由認(rèn)為微循環(huán)障礙在高血壓發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。微循環(huán)障礙通常分為功能障礙和結(jié)構(gòu)障礙兩大類［9-11］，其中功能障礙指微血管血流灌注減少或無血流灌注；結(jié)構(gòu)障礙主要表現(xiàn)為以下4個方面：（1）微血管密度下降：微血管網(wǎng)狀空間密度下降，單位面積微血管密度下降或單位長度微血管密度下降；（2）微血管畸形：微血管扭曲變形，呈交叉狀或麻花狀；（3）微血管管壁增厚：微血管管壁厚度增加并導(dǎo)致血管彈性下降（血管收縮性反應(yīng)增強或舒張性反應(yīng)減弱）；（4）管腔狹窄：微血管內(nèi)直徑下降并導(dǎo)致血管壁/管腔比值升高，微血管中膜厚度與內(nèi)腔比值（M∶L）升高。

2 微循環(huán)障礙與高血壓的相互作用機制

2.1 高血壓對微循環(huán)障礙的影響

2.1.1 血管內(nèi)皮途徑 血管內(nèi)皮是血液和血管之間的選擇性滲透屏障，可維持血管張力和結(jié)構(gòu)，并具有自我調(diào)節(jié)功能［12］，對維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有決定性作用［13］。血管內(nèi)皮主要通過產(chǎn)生血管舒張因子一氧化氮（NO）而維持血管正常功能、抑制及延緩血管動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。研究表明，NO的酶作用物—L-精氨酸在維持血管內(nèi)皮功能方面具有重要作用［13］，高血壓可導(dǎo)致機體產(chǎn)生過多的以環(huán)氧合酶2為主的活性氧（ROS）［12-15］，而過多的ROS可抑制NO活性并導(dǎo)致血管壁依賴的NO免疫保護(hù)功能受損［13］，如抑制血小板黏附和聚集、白細(xì)胞黏附和遷移、平滑肌細(xì)胞增殖等，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮功能紊亂［16-18］并引發(fā)微循環(huán)障礙和不良心血管事件［19-20］。

2.1.2 可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sENG）途徑 LEWANDOWSKI等［21］通過對102例早產(chǎn)兒進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，sENG和可溶性fms樣酪氨酸激酶1（sFlt-1）與血壓呈正相關(guān)，且妊娠期高血壓與sFlt-1的額外增加有關(guān)；此外，sENG與毛細(xì)血管稀疏的特異性分級密切相關(guān)，但高血壓是否可以通過增加sENG而造成微循環(huán)障礙還有待進(jìn)一步研究。

2.1.3 膠原蛋白途徑 VARANO等［22］研究發(fā)現(xiàn)，小動脈和微動脈中膠原蛋白尤其是Ⅲ型膠原蛋白的增加可誘發(fā)微血管結(jié)構(gòu)改變并引起微循環(huán)障礙，但高血壓是否可通過膠原蛋白途徑影響微循環(huán)也還有待進(jìn)一步研究。

2.2 微循環(huán)障礙對高血壓的影響 多數(shù)研究者認(rèn)為，正常的微循環(huán)功能對維持外周血管阻力和保持血壓穩(wěn)定具有重要作用，微血管血流灌注異常是高血壓早期表現(xiàn)，在高血壓發(fā)病機制中具有重要作用［23］。微血管密度是決定外周血管阻力的主要因素［24］，微循環(huán)密度改變與高血壓的發(fā)生［25］及阻力性小動脈血管形態(tài)學(xué)改變有關(guān)［26］。此外，毛細(xì)血管稀疏與血管中膜/血管腔比值升高同時發(fā)生，微循環(huán)密度下降可增加脈搏波反射［27］及脈沖波速度，進(jìn)而造成血壓升高。

總之，微循環(huán)障礙與高血壓常伴隨發(fā)生，但二者之間的因果關(guān)系尚不明確。微循環(huán)結(jié)構(gòu)障礙、功能障礙與高血壓之間存在非常復(fù)雜的神經(jīng)體液因素且具有相互作用［28］，神經(jīng)體液因素會反過來引起血流動力學(xué)的反彈效應(yīng)，而血流動力學(xué)改變會進(jìn)一步影響微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能，三者相互作用、相互影響。

3 藥物改善微循環(huán)對血壓的影響

高血壓患者常出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙［11］，主要表現(xiàn)為微循環(huán)密度下降［29］，可造成終端小動脈、小靜脈及終末毛細(xì)血管缺失［30-31］。研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可改善自發(fā)性高血壓大鼠腦部微循環(huán)［32］（如增加毛細(xì)血管直徑、毛細(xì)血管網(wǎng)密度、紅細(xì)胞變形能力，減少紅細(xì)胞聚集［33］），但大鼠血壓值下降并不明顯（P＞0.05），而PLOTNIKOV等［34］通過藥物改善原發(fā)性高血壓病大鼠微循環(huán)后，大鼠血壓值下降明顯（P＜0.05）；DE CIUCEIS等［29］通過連續(xù) 6個月使用樂卡地平、依那普利來改善原發(fā)性高血壓病患者微循環(huán)（測量部位為非優(yōu)勢手無名指甲襞），結(jié)果發(fā)現(xiàn)其收縮壓由用藥前的（151±10）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降低為用藥后的（132±15）mm Hg（P＜0.05），舒張壓由用藥前的（94±7）mm Hg 降低為用藥后的（82±8）mm Hg（P＜0.05），但通過藥物改善微循環(huán)是否可影響血壓尚不能明確。

4 微循環(huán)障礙與高血壓關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)

4.1 微循環(huán)障礙與高血壓患者預(yù)后的關(guān)系 DE CIUCEIS等［10］通過對包括65例血壓正常者、111例原發(fā)性高血壓病患者、109例繼發(fā)性高血壓患者、18例血壓正常的糖尿病患者在內(nèi)的303例受試者隨訪0.6～13.9年（平均隨訪6.9年）發(fā)現(xiàn)，皮下阻力性小動脈血管結(jié)構(gòu)異常如內(nèi)徑增加、M∶L升高不僅可預(yù)測心血管事件，還可評估中等風(fēng)險的單純原發(fā)性高血壓病患者預(yù)后。MATHIASSEN等［35］以59例血壓正常者作為對照，通過對159例平均年齡為（47.6±8.0）歲的原發(fā)性高血壓病患者（男性占73%）平均隨訪10年發(fā)現(xiàn)，與M∶L＜0.083者相比，M∶L≥0.083者心、腦、肺血管疾病（包括心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、心房顫動、主動脈瘤、肺動脈疾病、短暫性腦缺血性發(fā)作）發(fā)生風(fēng)險升高〔RR=2.34，95%CI（1.11，4.95）〕，而M∶L≥0.098（高血壓患者的平均值）者心、腦、肺血管疾病發(fā)生風(fēng)險則進(jìn)一步升高〔RR=2.49，95%CI（1.21，5.11）〕，提示阻力性小動脈血管結(jié)構(gòu)異常是原發(fā)性高血壓病患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

4.2 血壓對微循環(huán)的影響 DAIEN等［36］通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)藥物治療的88例高血壓患者視網(wǎng)膜微循環(huán)中心動脈壓、中心靜脈壓、微血管密度下降。DEBBABI等［8］通過對包括70例血壓正常者、24例未接受治療的高血壓患者、76例至少連續(xù)12個月血壓＜140/90 mm Hg原發(fā)性高血壓病患者在內(nèi)的170例受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，接受降壓治療的原發(fā)性高血壓病患者手指背部基線、最大毛細(xì)血管密度分別為（74.0±1.4）、（79.4±1.5）個/mm2，未接受治療的高血壓患者手指背部基線、最大毛細(xì)血管密度分別為（59.6±2.0）、（62.0±1.9）個/mm2，血壓正常的受試者手指背部基線、最大毛細(xì)血管密度分別為（68.2±1.5）、（72.4±1.5）個/mm2；與血壓正常的受試者和接受降壓治療的原發(fā)性高血壓病患者相比，未接受治療的高血壓患者基線、最大毛細(xì)血管密度均下降并出現(xiàn)皮膚微循環(huán)障礙［8］，提示血壓升高（從血壓正常發(fā)展至高血壓）可引起微循環(huán)血管密度下降，而血壓下降（從高血壓恢復(fù)至正常血壓）則可增加微循環(huán)血管密度。XU等［37］通過對19例高血壓伴膿毒性休克患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，平均動脈壓從65 mm Hg升至正常可使舌下部位微循環(huán)微血管密度由（10.96±2.98）個/mm2升高至（11.99±2.55）個/mm2（P=0.009），微血管灌注比例由（85±18）%升高至（92±14）%（P=0.002），微血管流動指數(shù)由（2.45±0.61）升高至（2.80±0.68）（P=0.009），提示平均動脈壓在一定范圍內(nèi)升高可有效地改善舌下部位微循環(huán)，但平均動脈壓升高的最佳臨界值尚需進(jìn)一步研究證實。

4.3 高血壓通過遺傳影響子代微循環(huán) HASAN等［38］研究發(fā)現(xiàn)，在年輕女性妊娠期間血壓突然升高的幾周（妊娠10～15周）內(nèi)，妊娠期高血壓組（n=11）、正常血壓妊娠組（n=22）、正常血壓非妊娠組（n=22）皮膚靜息微循環(huán)密度（單位：微血管個數(shù)/0.66 mm2）分別為（45±1）、（58±2）、（53±1）（F=14.4，P＜0.001），最大微循環(huán)密度（單位：微血管個數(shù) /0.66 mm2）分別為（52±1）、（65±1）、（62±2）（F=18.0，P＜0.001），與正常血壓妊娠組、正常血壓非妊娠組相比，妊娠期高血壓組靜息微循環(huán)密度、最大微循環(huán)密度均下降（P＜0.001）。STEEGERS等［39］在高血壓產(chǎn)婦胎盤組織中發(fā)現(xiàn)微循環(huán)功能障礙，提示妊娠期高血壓可能通過影響胎盤微循環(huán)而影響其子代微循環(huán)。ANTONIOS等［25］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者子代（n=21）、血壓正常者子代（n=21）皮膚靜息微循環(huán)密度（單位：微血管個數(shù)/0.68 mm2）分別為67、79（P=0.008），最大微循環(huán)密度（單位：微血管個數(shù)/0.68 mm2）分別為74、93（P＜0.000 1），提示高血壓患者子代血壓雖然正常，但皮膚微循環(huán)密度已下降并存在一定微循環(huán)障礙。微循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變，微循環(huán)功能改變不明顯［25，40-41］。

YESIL等［42］通過對3 748例孕婦及其子代進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，母親在妊娠早期（妊娠9.6～17.4周，中位妊娠13.2周）出現(xiàn)高血壓，則其子代在6歲出現(xiàn)視網(wǎng)膜小動脈狹窄（P＜0.05）；母親在妊娠后期（妊娠28.5～32.8周，中位妊娠30.2周）收縮壓升高，則其子代在6歲出現(xiàn)視網(wǎng)膜小靜脈狹窄〔標(biāo)準(zhǔn)差評分標(biāo)準(zhǔn)化收縮壓的剩余增加值為-0.05，95%CI（-0.01，-0.08）〕，提示母親妊娠期出現(xiàn)高血壓可引起子代視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙。HUCKSTEP等［43］研究表明，妊娠期高血壓發(fā)生時間與其子代微循環(huán)結(jié)構(gòu)和/或功能改變密切相關(guān)。有趣的是，BRUNO等［9］通過對包括41例血壓正常者、42例原發(fā)性高血壓病患者在內(nèi)的83例受試者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，≤30歲的高血壓患者微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變與血壓正常者相比并無明顯差異，而＞30歲的高血壓患者微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變與血壓正常者相比則存在明顯差異，提示高血壓引起的微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變與年齡相關(guān)。

5 目前研究存在的不足

5.1 多數(shù)臨床研究樣本量小、研究結(jié)果確證度不高 DE CIUCEIS等［29］將30例原發(fā)性高血壓病患者平均分為A、B組以探討不同藥物改善微循環(huán)對血壓的影響，其中A組含男性13例、女性2例，平均年齡為（54.7±9.8）歲；B組含男性9例、女性6例，平均年齡為（49.2±11.3），但結(jié)果限于樣本量小、性別配比問題而沒能給出確切結(jié)論。TZANIS等［44］根據(jù)性別、年齡進(jìn)行嚴(yán)格配比后將17例高血壓患者作為A組〔含男性13例、女性4例，平均年齡為（49±13）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（26±2）kg/m2〕，17例血壓正常者作為B組〔含男性12例、女性5例，平均年齡為（49±15）歲，平均BMI為（25±3）kg/m2〕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓患者肌肉微循環(huán)功能下降，但限于樣本量小而使得研究結(jié)論確證度不高。

5.2 缺乏不同體表微循環(huán)測量部位對研究結(jié)果的影響研究微循環(huán)的測量部位較多，常見體表微循環(huán)測量部位主要包括手指背部皮膚、甲襞、視網(wǎng)膜等，體內(nèi)微循環(huán)測量部位主要包括肌肉［44］、冠狀動脈、腸道等。同一受試者不同測量部位的微循環(huán)是否有差異及其差異程度尚缺乏對比研究，而由于微循環(huán)測量部位不同，不同研究結(jié)果之間的對比受限。

綜上所述，雖然多項人群研究和動物實驗［16，22，32，45］提示微循環(huán)障礙與高血壓相互影響，但尚存在許多爭議，如微循環(huán)障礙與大血管狀態(tài)（動脈粥樣硬化）的關(guān)系如何？微循環(huán)是否對血壓變化和炎癥刺激更為敏感？微循環(huán)障礙是否可有效預(yù)測心血管疾病的結(jié)局？微循環(huán)障礙是否可把高血壓及心血管疾病的診斷時間提前？這些問題還有待開展更多的前瞻性研究證實。

作者貢獻(xiàn)：韓冬柏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)論文撰寫；劉曉宇、李娜進(jìn)行論文修訂；許春杰、郭春月負(fù)責(zé)資料收集與文獻(xiàn)整理；胡泊負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制與審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。