新生兒胎糞吸入綜合征相關問題研究進展

毛現春，許 波

胎糞是一種黏稠，無氣味的綠黑色液體，存在于妊娠第10～16周胎兒的胃腸道中［1］，包括胃腸道分泌物、膽汁、膽酸、黏液、胰液、細胞碎屑、羊水、胎脂、胎毛和血液等物質組成［2］。若胎兒宮內窘迫、慢性缺氧使胎兒肛門括約肌松弛而將胎糞排入羊水，新生兒出生時因吸入遭胎糞感染過的羊水，而引起肺表面活性物質失活、氣道堵塞及化學損傷［3］，主要癥狀為肺水腫、缺氧、通氣障礙、呼吸急促，嚴重時會出現循環及呼吸功能衰竭、持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN），除肺炎外常伴有肺部繼發感染、肺不張、肺出血、缺氧缺血性腦病、顱內出血等多系統損害，被稱為胎糞吸入綜合征［4，5］（meconium aspiration syndrome，MAS）。

1 胎糞吸入綜合征的危害

MAS是一種嚴重危及新生兒生命的呼吸系統疾病，過期產兒與足月兒是該病的高發人群，該病在臨床上沒有一種有效而特異性的治療方法，病死率高達10%［6］。從臨床情況看，癥狀為從輕度呼吸急促到危及生命的呼吸衰竭，如不及時進行合理有效治療，則會嚴重威脅患兒的生命安全。

除了急性效應外，MAS還可能對呼吸系統或神經系統產生嚴重的長期影響。

Macfarlane等［7］發現MAS幸存者中哮喘癥狀患病率較高（39%），出現遠端支氣管反應性異常（33%），患病率遠遠高于該年齡段一般胎糞入口兒童的10%~12%，胎糞的吸入可能對發育中的呼吸道產生長期影響，并且與兒童后期發育呼吸功能異常有關。

Beligere等［8］對診斷為MAS的29例患兒進行了為期3年的隨訪，研究發現21%的嬰兒，即使經過良好的常規治療，后期也會表現出神經發育遲緩。

2 胎糞吸入綜合征診斷標準

以邵肖梅等主編的第4版 《實用新生兒學》作為MAS診斷標準［9］的主要參照：均有胎兒宮內窘迫或產時窒息搶救史；黏稠胎糞污染羊水，或氣管插管下在聲門下見有胎糞顆粒；出生后不久即有呼吸困難，合并Ⅱ型呼吸衰竭；胸部X線提示肺部顆粒狀和（或）片狀陰影。

3 胎糞吸入綜合征的發病機制

MAS 發病機制［10，11］主要包括三方面：（1）胎糞顆粒作為一種異物，刺激局部產生化學性和炎癥反應，造成支氣管痙攣，致死性肺水腫、肺出血及間質大量的白細胞聚集。（2）肺間質的炎癥反應及吸入的胎糞對肺表面活性物質功能有抑制作用，引起肺泡壁的萎陷。（3）胎糞顆粒和脫落的上皮細胞造成氣道機械性阻塞。以上機制相互影響，相互促進，形成一個惡性循環，最終導致患兒病情加重。

4 胎糞吸入綜合征的治療

如上所述，機械性阻塞和隨后的化學性肺炎被認為是MAS新生兒死亡的最重要原因。因此解除氣道阻塞和抗炎是MAS治療的主要目的。

4.1常頻機械通氣法早在1960年，首次提出采用機械通氣法治療MAS，然而，在20世紀70年代，才被廣泛提倡作為預防MAS的有效措施，到80年代顯著降低了MAS的發病率及其病死率［12］。大致包括，機械通氣通過建立和管理人工氣道，實施有效的引流，幫助迅速控制支氣管肺部感染；承擔部分甚至全部通氣負荷來保證機體的有效通氣，同時使呼吸肌得到休息［13］。

張振坤等［14］研究了38例重癥MAS患兒，根據不同病情選擇合適的呼吸機參數及通氣模式，病變以肺不張為主者宜用較高峰壓、呼氣末正壓，較低呼吸頻率，而肺氣腫為主者宜用較低峰壓、呼氣末正壓，較高呼吸頻率。

4.2高頻振蕩通氣法傳統的機械通氣法很容易引起氣壓傷和（或）容積傷，高頻振蕩通氣是一種新的通氣方法，其特點是使用等于或小于死腔容積的潮氣量進行有效的氣體交換［15］。超生理頻率，并通過高頻振蕩，產生雙相壓力變化，從而實現有效的通氣/氧合功能，因此高頻振蕩通氣治療MAS更具優勢，且可作為常頻模式通氣治療失敗后的搶救治療措施［16］。

曹亞芹等［17］探討了采用高頻振蕩通氣（28例）和常頻呼吸機通氣（30例）模式治療新生兒MAS，比較了二者治療效果、并發癥發生率、上機時間及住院天數等，結果顯示高頻組 PO2：、a／APO2：在給予呼吸支持后12、24、48和72 h均高于常頻組（P均＜0.05），高頻組 PCO2：、a／APO2、SaO2在給予呼吸支持后 12、24、48和 72 h均低于常頻組 （P 均＜0.05），與國外文獻報道一致［18］。但應用高頻振蕩通氣時，注意監測肺部空氣陷閉與過度膨脹、顱內出血、心率增快、血壓下降及心排血量減少等，要及時發現、及時處理［19］。

4.3液體通氣法MAS嚴重時可致使新生兒呼吸衰竭，研究表明，液體通氣能降低肺泡表面張力，防止肺泡塌陷，改善肺順應性，增加氧合，減少MAS所致肺損傷［20］。使用氟化液體（氟化碳）進行液體通氣是一種可供選擇的用于治療呼吸衰竭的醫療技術，由于氟化碳的高呼吸氣體（包括O2、CO2）溶解度和低表面張力，而成為用于液體通氣的最佳媒介之一。

其后，液體通氣逐步發展成為部分液體通氣，在保證通氣效果的同時，被證實不會對呼吸機本身的循環通路產生影響，并且可以回收全氟化碳［21］。朱曉東等［22］探討了部分液體通氣（PLV）在治療因MAS導致的新生兒嚴重呼吸衰竭的療效及可行性，在使用Babylog 8000+呼吸機進行常頻機械通氣無效的情況下，將加溫后的全氟化碳緩慢注入患兒肺內，通過球囊加壓，使其在肺內均勻彌散后繼續進行常頻通氣。使用PLV治療后，患兒的氧合情況明顯改善，OI明顯下降，6 h后比PLV前下降41.18%，無明顯CO2潴留。使用PLV 77 h后撤機，復查動脈導管關閉、肺動脈壓力降至正常，肺部X線片顯示病變吸收，無呼吸機相關性肺炎發生，腦缺氧缺血性病變好轉，健康出院。結果表明在新生兒嚴重呼吸衰竭時可以使用，但其在臨床醫療中的效果和規范需要繼續評價。

4.4肺表面活性劑療法通常MAS的臨床治療方法是高濃度氧療和機械通氣給予呼吸支持進行救治，但操作復雜、費用較高，而表面活性劑替代療法已被證明有益于預防和治療新生兒呼吸窘迫綜合征［23］。在患有MAS的嬰兒中，肺部表面活性劑可以降低呼吸道疾病的嚴重程度，并降低了因嚴重呼吸衰竭需要體外膜肺氧合支持的概率［24］。

胎糞改變了主要表面活性劑磷脂二棕櫚酰磷脂酰膽堿的結構，引起其雙層的碎裂，并破壞脂質體的功能。降低了表面活性蛋白的含量，加速了從高表面活性聚集體向低活性形式的轉化。胎糞中水溶性（含有膽紅素，膽汁酸，酶等）和脂溶性（含有游離脂肪酸，膽固醇，三酰甘油等）的兩種成分都會損害肺功能［25］。

豬肺磷酸注射液，又稱豬肺表面活性物質，是一種天然提取物，其有效成分是磷脂類和特異性蛋白，主要功能是減小肺泡表面張力，維持肺泡穩定，維持整個通氣循環有充分的氣體交換，改善因胎糞吸入引起的呼吸窘迫的臨床表現［2，6，27］。 龐愛華［28］探討了豬肺磷脂注射液對新生兒重癥胎糞吸入性肺炎的治療效，研究了重癥胎糞吸入性肺炎患兒42例，按照隨機數表法分為兩組，各21例，比較兩組患兒治療前后氧分壓、氧合指數及血清炎癥因子［白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］水平，結果表明豬肺磷脂注射液用于新生兒重癥胎糞吸入性肺炎，在一定程度上可減輕患兒缺氧癥狀，改善其肺氧合功能，減輕炎癥反應，有很高的臨床應用價值。

4.5糖皮質激素法目前治療MAS已使用的糖皮質激素法有氫化可的松，潑尼松龍，甲潑尼龍，地塞米松和布地奈德等。盡管采用糖皮質激素治療新生兒MAS越來越多，但是在MAS的普遍接受的治療方案中仍然應用較少，還需要進一步的實踐檢驗，故不作為常規用藥。然而，從一些良好的研究結果來看，糖皮質激素治療效果可能是有益的，特別是治療具有明顯肺水腫，肺血管收縮和炎癥的嚴重MAS，效果良好［29］。

由于該病的復雜性和病理生理學多因素性，治療方案中也可以包含其他藥物（例如外源性表面活性劑）。 在患有MAS的新生兒中，在支氣管肺泡灌洗前的最初5 h內給予單劑量0.5 mg/kg的靜脈注射地塞米松，使用15 ml/kg體積的貝拉克坦（5 mg/ml），以4個等分試樣。結果表明表面活性劑肺灌洗聯合地塞米松預處理可以比單獨使用表面活性劑灌洗更有效地改善新生兒MAS的狀態［30］。

研究表明糖皮質激素也可以與其他藥物很好地結合使用，例如，甲基黃嘌呤衍生物如茶堿，抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸或β2-激動劑，如特布他林，發揮協同作用或附加作用，能夠更好地治療MAS［29］。

4.6一氧化氮法新生兒MAS嚴重時會引起持續性肺動脈高壓（PPHN），臨床研究［31］證實吸入一氧化氮能有效降低PPHN患兒病死率和體外膜式氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）使用率。美國和歐洲的藥品管理局先后批準吸入一氧化氮法可以用于足月新生兒和晚期早產兒 （胎齡≥34周）PPHN 的治療［32］。一般而言，一氧化氮的初始吸入濃度應該為20 mol，吸氣持續4 h之后，將氣體濃度下降至4~6 mol，期間保持持續性的治療。在患兒吸入氣體的過程中，間隔15～20 min對氣體的濃度進行監測，并根據患兒實際情況實時調整一氧化氮的濃度［33］。

目前不同臨床中心在吸入一氧化氮法治療患兒選擇NO吸入方式、使用劑量、治療時機、撤離方式等存在差異，而且還有30%~40%的PPHN患兒對吸入一氧化氮法治療無效需聯合其他治療方法［34］。

4.7體外膜式氧合法體外膜式氧合 （ECMO）是一項新的生命支持技術，又稱體外生命支持或“膜肺”，運用生物醫學工程方法，使機體在脫離或部分脫離自身肺的情況下，通過氣體交換以暫時替代肺的部分功能或減輕肺的負荷，完成功能上的改善和病理上的修復。

ECMO在治療新生兒呼吸衰竭方面積累了豐富的經驗，目前已成為治療新生兒難治性呼吸衰竭的一種有效方法。當常規治療如機械通氣、NO吸入、高頻通氣、肺表面活性物質替代等治療無效時，應用ECMO已成為治療嚴重呼吸、循環衰竭的最終手段［35］。盡管ECMO為創傷性治療，而且費用昂貴，但其作為其他呼吸治療無法替代的治療手段有其獨特的應用價值，應用ECMO治療MAS伴或不伴持續肺動脈高壓的成活率已達到95%。

4.8聯合療法單一療法往往會存在局限性，多種療法聯合使用時，治療MAS效果往往更為顯著。如下述幾種聯合。

（1）高頻振蕩通氣聯合肺表面活性物質治療。Chen 等［36］探討使用高頻振蕩通氣（HFOV）聯合肺表面活性物質（PS：豬肺表面活性物質）治療新生兒MAS的臨床效果。研究了新生兒重癥監護室（NICU）的53例MAS患兒，根據不同的治療方法將患者分為3組：第1組常規機械通氣（CMV）：第2組 HFOV；第 3組 HFOV+PS。通過監測治療2，12，24和48 h后三組氧合功能指標的變化，如吸入氧濃度（FiO2），氧合指數（OI）和動脈氧張力/肺泡動脈氧張力（a/ApO2）分析呼吸機的使用情況，結果表明與第1組相比，第2組和第3組治療后所有氧合功能指標在不同時間點的差異具有統計學意義（P＜0.05）。然而，第3組中指標的變化時間和程度比第2組更為顯著；與第1組相比，第2組和第3組的通氣時間，氧療持續時間和住院時間明顯縮短，差異有統計學意義（P＜0.05）。因此早期使用HFOV與PS聯合治療MAS具有顯著的治療效果，特別是對于嚴重MAS的治療，其中它可以用作更安全和更有效的救援措施。

（2）機械通氣聯合氨溴索治療。氨溴索又名溴環乙胺醇，為溴乙胺在體內的活性代謝產物，對肺組織有高度特異性，能夠有效地抑制氣道黏液性腺體分泌，促進漿液類腺體分泌，增強氣道纖毛運動，促進氣道內黏稠分泌物排出，解除小氣道堵塞，促進胎糞排出，恢復氣道通氣。研究顯示，早期氨溴索治療能夠改善MAS患兒氧合作用，恢復肺泡表面活性物質功能，利于患兒康復［37］。

張榮寶［38］在機械通氣基礎上，聯合使用鹽酸氨溴索（15 mg/2 ml），7.5 kg/次，以 5%葡萄糖注射液5 ml稀釋后于10 min左右靜脈滴注，1次/6 h，持續使用7 d，結果表明氨溴索能夠促進胎糞的排出，減輕MAS患兒氣道阻塞和化學炎癥反應，可以明顯縮短患兒治療時間，具有較好療效。

（3）高頻振蕩通氣結合一氧化氮吸入治療。胎兒出生后，在持續缺氧狀態下，可引發肺小動脈平滑肌痙攣，導致胎兒循環不暢，出現呼吸困難，甚至新生兒發生持續肺動脈高壓 （PPHN）。MAS合并PPHN常見于足月兒或過期產兒，處理不當可危及患兒生命。方燦然［39］考察了高頻通氣和一氧化氮吸入聯合方案治療MAS合并PPHN患兒，嚴格控制了NO濃度，減少NO與氧氣接觸時間，預防不良反應，結果表明所有患兒治療3 d后均好轉出院，未出現明顯不良反應，有利于患兒的康復。

綜上所述，治療MAS時，可考慮適當的藥物抗炎治療，如使用氨溴索、肺表面活性物質等；若發生呼吸衰竭則應用機械通氣治療，包括常頻機械通氣、高頻振蕩通氣和液體通氣，甚至體外膜肺；若發生肺動脈高壓，可考慮應用一氧化氮吸入。