“從菌論治”結直腸癌的初步探討＊

田婷婷 ，劉 璇 ，陳 果 ，楊 兵 ，楊 柱 ，，龍奉璽 ，，唐東昕 ，＊＊

（1. 貴州中醫藥大學 貴陽 550002；2. 貴州省中醫腫瘤傳承與科技創新人才基地 貴陽 550002）

結直腸癌作為消化道最常見的惡性腫瘤，近年來研究[1]發現，相較于遺傳水平，腸道微生態平衡破壞、菌群結構變化在結直腸癌的發展過程中具有更重要的意義。《易經》所云：“天地之大德曰生”，即萬物規律育化才能生生不息，《黃帝內經》以此通過“取象”思維構建了陰陽、五行、整體等中醫哲學，強調人體整體性、協調性、內外環境互相統一或變化所致的生理病理改變[2-3]。而腸道微生態失衡所致的腸癌的病理變化也可以用“中國式的隱喻”來推理研究。因此，本文基于中醫理論指導，淺談中醫藥在防治微生態失衡，治療結直腸癌方面的積極作用，以期為中醫藥防治結直腸癌提供新參考。

1 中醫理論指導下認識菌群變化致結直腸癌的本質

中醫理論博大精深，在其指導下研究腸道菌群變化，可多角度、多思維、多層面的認識菌群致腸癌的發病機理。從“整體觀念”來看，中醫認為人體是一個有機整體，并“與天地相參、與日月相應”，需“天人合一”才能維持正常的生命活動[4]。而外環境對機體、腸道菌群的影響，機體與腸道微生態的共生關系也體現了生命體之間的整體性、統一性[5]。結直腸癌的發展與菌群變化密切相關，多因和諧統一、動態平衡的關系破壞所致，因此人體與腸道菌群需建立相輔相成，互利共生的關系才能保持健康的生命狀態[6]。中醫常用“陰陽學說”反映生命的普遍規律，認為“陰平陽秘、精神乃至”。并以“陰陽”關系為核心指導疾病診治。若以“陰陽”學說來推演，腸道菌群與細胞、環境以及菌群與菌群之間的關系，都具有互相對立、相互依存的“陰陽”屬性。而各種因素所致的腸道菌群陰陽消長失衡，菌群“陰陽偏盛、偏衰”均是促進結直腸癌發展的重要因素[7]。再者，中醫強調“扶正祛邪”。如《素問》所言“正氣內存，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。若以“正邪”劃分，保護腸黏膜屏障、增強機體免疫力的腸道益生菌如同機體的“正氣”；破壞腸黏膜屏障、促進腸道炎癥反應、損傷腸上皮細胞、產生致癌基因毒素的病原菌為“邪氣”。因此，通過調整菌群數量與結構，扶持有益菌，抑制有害菌，可達到“扶正祛邪”治療結直腸癌目的。

2 中醫對菌群紊亂致結直腸癌病因病機的認識

結直腸癌屬于中醫“積聚”、“腸蕈”、“腸僻”、“鎖肛痔”等范疇。并認為飲食、情志、外邪、正虛等因素使脾胃運化失常、肝氣郁結不暢、人體正氣虧虛，氣血瘀結、痰濕停聚而成腫瘤。從現代微生物學來看，這些因素對腸道菌群紊亂的影響也不容小覷。

2.1 飲食不節

中醫認為：“因而飽食，筋脈橫解，腸僻為痔”，腸道腫瘤疾病的發生與飲食不節，損傷脾胃、邪毒蘊結有關。現代醫學[8]也證明，不健康的飲食習慣會使腸道菌群參與致癌過程，如高脂飲食、紅肉在菌群的代謝下會產生硫化氫等致癌物質，通過誘發腸道炎癥、損傷腸上皮細胞DNA等方式誘發結直腸癌。

2.2 喜怒不適

中醫認為，情志的過激會直接導致臟腑氣血失和、郁滯不暢而形成積聚。正所謂：“內傷于憂怒……著而不去，而積成矣”。現代醫學認為情志刺激會通過“微生物-腦-腸軸”與菌群形成雙向信號反饋，焦慮、憤怒等情緒會影響腸道蠕動功能及菌群活性[9-10]，并通過促進菌群穿透黏膜屏障抑制細胞的免疫功能、損傷上皮細胞DNA 的方式促進結直腸癌的發生發展[11-13]。

2.3 感受外邪

《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”；《丹溪手鏡》認為：“因外有寒，血脈凝澀，汁沫與血相搏則氣聚而成積矣”。可見感受外邪也是積聚的另一重要原因。中醫認為肺與外界相通，外邪犯衛則肺經受邪，而“肺與大腸相表里”，外邪犯肺可直接或間接影響腸道菌群的結構[14-15]。

2.4 臟腑本虛

脾胃為后天之本，正氣充盈得益于脾胃正常的運化功能。《景岳全書·積聚》云：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”。從現代微生物角度看，脾胃功能發生異常會造成腸道菌群與“脾胃-腸”軸正常交互的失調，引起腸道菌群及免疫功能的紊亂，為結直腸癌的發生提供病理準備[16-17]。

3 中醫“從菌論治”結直腸癌的明顯優勢

中醫強調整體觀念、扶正祛邪、平衡陰陽，與微生態相關理論具有一致性。中藥可通過扶持益生菌生長、抑制病原菌數量及移位、平衡菌群微生態系統的綜合作用來治療腸道腫瘤。

3.1 根治術后早中期

3.1.1 修復腸黏膜屏障損傷

菌群作為黏膜屏障的第一道防線，在防止腸黏膜充血糜爛、基因毒素損傷腸上皮細胞、減輕腸道黏膜通透性方面發揮著重要作用。而結直腸癌術前機械性的腸道準備、圍手術期使用抗生素同樣也加重了患者菌群的移位及比例失常，為腸黏膜屏障損傷提供了病理基礎[18]。參苓白術散可恢復術后受應激反應及抗生素影響所致的腸道益生菌與病原菌比例嚴重失調，通過扶持雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數量，抑制擬桿菌、梭菌等病原菌的增長，升高Occludin蛋白表達水平，調控腸道緊密連接蛋白修復腸道黏膜損傷，保持屏障的完整性[19-20]。

3.1.2 防止機體感染

結直腸癌術后創傷導致患者炎癥反應為最常見的并發癥，主要由微生態失衡導致。其常規西醫治療雖阻止致病菌侵襲，但也提升了細菌產生耐藥性，降低了西藥療效。異常繁殖的致病菌作為病原模式分子被多種模式受體識別，通過下游信號通路來啟動炎癥反應。脆弱擬桿菌為結直腸癌患者腸道中的優勢菌群，其分泌的毒素能與結腸上皮細胞膜特異性受體結合，激活NF-κB 信號通路導致炎性介質大量釋放，引發機體的炎癥反應。大黃牡丹湯方中的有效成分主要為蒽醌類，具有顯著的抗菌消炎作用。實驗[21-22]證明，其不僅可以直接有效防止的脆弱擬桿菌的增殖，還可通過調節短鏈脂肪酸抑制IFN-γ、IL-10 等炎性因子的表達，減輕腸道炎癥反應。

3.1.3 對放化療藥物增效減毒

放化療可改變人體腸道內環境，引起腸道菌群失調及細菌移位，通過免疫調節、代謝、降低微生物多樣性等途徑影響放化療藥物的療效或毒性。研究[23]表明，具核梭桿菌可調節腫瘤免疫微環境，通過靶向TLR4-MyD88 信號通路及miR-18α 激活細胞自噬通路，上調pAMPK、ULK、Atg7 等自噬基因的表達，促進LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉變，最終導致化療耐藥。而濟生散聯合化療可顯著改善結直腸癌患者腸道益生菌豐度，增加化療有效率，降低其毒副作用[24]。

3.1.4 糾正腸道功能障礙

術后腸道功能障礙及免疫功能低下作為結直腸外科患者術后恢復的最大障礙，多因腸道微生態環境紊亂，腸道菌群失調所致。實驗[25]證明，圍手術期給予結直腸癌患者通腑湯可增加腸道益生菌的豐度，降低大腸桿菌及葡萄球菌等致病菌計數(P＜0.05)，有效降低手術對腸道屏障的損傷，促進腸道推進性運動。可明顯改善患者脹滿、便秘等癥狀，減少因機械性操作導致的電解質紊亂及脫水現象。

3.1.5 防止腫瘤復發轉移

大黃在中藥苦寒類藥物中占據重要地位，其活性成分具有抗炎抑菌、增強胃腸動力、誘導腫瘤細胞凋亡的作用，服用適當劑量的大黃可抑制病原菌的增殖，修復受損微生物菌群。研究[26]證明，產腸毒素脆弱擬桿菌可通過破壞腸道緊密連接蛋白促進βcatenin 在細胞核中大量募集激活 Wnt/β-catenin 信號通路，誘導下游靶基因C-myc、Cyclin D1 的轉錄、上調炎癥因子白細胞介素-8（IL-8）和 TGF-β 的表達，促進結直腸癌發展和轉移。而大黃素可通過抑制病原菌的增殖，增加ZO-1、Occludin 等緊密連接蛋白的表達，下調β-catenin 的表達，防止腫瘤的復發轉移[27]。

3.2 結直腸癌晚期

3.2.1 增強機體免疫力

對于晚期帶瘤生存的結直腸癌患者，因病程較長，加之放化療對機體的損傷，其免疫力明顯下降。從微生物角度來看，此階段患者菌群多樣性減少，益生菌水平顯著降低。研究[28]發現，益生菌可刺激免疫細胞分泌IL-1、IL-6，增強T 淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞的成熟分化，提高宿主抗癌免疫反應。而中藥對益生菌生長具有一定促進作用，有益于促進機體特異或非特異性免疫增強。人參作為最常見、最傳統的補益藥，在各種腫瘤疾病的治療中廣泛應用。研究[29]表明，人參皂苷Rb3/Rd 可直接優化腸道菌群結構，通過促進有益菌生長、改善微生態環境、增強機體免疫力發揮治療結直腸癌的作用。黃芪多糖作為黃芪最重要的活性成分，具有改善動物胃腸道微生態平衡、抑制有害菌、扶植有益菌等作用。黃芪多糖聯合化療可顯著提高治療有效率，增加免疫球蛋白G（IgG）、IgM 水平、CD4+T 細胞百分率、CD4+/CD8+比值[30]。

3.2.2 改善惡液質情況

在腫瘤疾病后期，80%及以上的患者均存在腫瘤疾病惡液質，其導致的機體功能受損、抗腫瘤治療不耐受、生活質量嚴重低下成為20%患者死亡的直接原因[31]。脾胃為后天之本，氣血化生之源。多數健脾類中藥的主要活性成分為多糖、黃酮及生物堿類，具有扶持益生菌生長、抑制炎性因子表達、調節機體免疫力額功效，常用于改善結直腸癌患者惡液質，提高患者生活質量。如健脾益氣的基礎方四君子湯，可通過增加雙歧桿菌、乳桿菌的數量促進胃腸動力，增加 NK 細胞、CD4+、CD8+等免疫細胞數量，并聯合化療達到增效減毒提高患者生存率的目的[32-33]。又如補中益氣湯，其主要活性成分苷類、糖類物質可顯著增加腸道內雙歧桿菌、枯草芽孢桿菌、乳酸桿菌的數量，進而改善晚期腫瘤患者的食欲、體質量，提高karnofky 評分，降低癌因性發熱，提高患者的生活質量[34]。

4 小結

結直腸癌以其發病隱匿、死亡率高、惡性進展快的特點成為困擾人類的惡性疾病。近年來，大量關于腸道菌與結直腸癌的相關性成了醫學界研究的熱點。腸道菌群的組成、結構的變化、豐度的增減都是結直腸癌病程進展的重要因素。從惡性進展來講，腸道病原菌豐度的升高會損傷腸道上皮細胞，增加腸黏膜通透性，上調炎性因子的表達，代謝致癌毒素，影響及免疫力，加重結直腸癌的發展進程。

中醫精妙之處在于始終以中醫哲學思想作為指導，辨證論治、統籌兼顧治療疾病。中醫認為，腸道為傳化之腑，在傳導糟粕的同時對精微物質進行重吸收，故中藥湯劑的藥效成分能直接使“藥到病所”，通過扶持腸道益生菌生長，抑制腸道病原菌增殖，達到修復腸黏膜屏障，減輕腸道炎癥反應、放化療毒性，提高機體免疫力、防止腫瘤復發轉移等。本文以中醫陰陽、整體、正邪思想作為指導，分析腸道菌群變化的本質，將結直腸癌不同階段主要癥狀與菌群變化相結合，以期為腸道菌群的研究、結直腸癌與微生物的相互影響以及中藥治療結直腸癌的優勢提供新思路。但結直腸癌各階段證型復雜的病因病機、龐大的腸道菌群數量以及成分復雜靶點繁多的中藥特性，使中藥“從菌論治”結直腸癌的具體機制更為神秘，因此，還需借助更多的實驗研究、代謝組學技術、菌群測序技術等支持，才能逐步挖掘中藥治病的機理，發揮其更多的功效。