布地奈德聯合肺表面活性物質氣管內注入防治早產兒支氣管肺發育不良的效果

饒軍 程賢高 李曉春

摘要：目的 ?探討布地奈德聯合肺表面活性物質（PS）與單獨應用PS對支氣管肺發育不良（BPD）的影響。方法 ?選取2018年8月～2020年6月我院新生兒科收治的64例新生兒呼吸窘迫綜合征早產兒作為研究對象，以入院時間順序隨機分成觀察組和對照組，各32例。對照組給予PS氣管（氣管插管或LISA管）內滴入，觀察組給予布地奈德聯合PS氣管（氣管插管或LISA管）內滴入，比較兩組用藥前后動脈血氣指標、呼吸機應用時間、吸氧時間、住院時間、BPD發生率、PS重復給藥率及并發癥發生率。結果 ?給藥后，兩組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于給藥前，PaCO2低于給藥前，且觀察組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組呼吸機應用時間、吸氧時間、住院時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組BPD發生率、PS重復使用率低于對照組（15.63% vs 37.50%）、（3.13% vs 21.88%），差異有統計學意義（P<0.05）;兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 ?對早產兒氣管插管或LISA管下滴入布地奈德聯合PS治療，可改善患兒肺功能指標，抑制炎癥反應，有效防止早產兒支氣管肺發育不良發生幾率，不增加其他并發癥的風險，且可縮短呼吸機應用時間、總吸氧時間、住院時間，并降低PS的重復使用率。

關鍵詞：早產兒;支氣管肺發育不良;布地奈德;肺表面活性物質

中圖分類號：R722.6 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.043

文章編號：1006-1959（2020）23-0147-03

Abstract：Objective ?To investigate the effects of budesonide combined with pulmonary surfactant（PS） and PS alone on bronchopulmonary dysplasia（BPD）.Methods ?From August 2018 to June 2020， 64 premature infants diagnosed with neonatal respiratory distress syndrome were selected from neonatology department of our Hospital.The patients were randomly divided into the observation group and the control group according to the order of admission，32 cases in each group.Observation group received budesonide combined with PS trachea （tracheal intubation or LISA tube） drip，the control group only received PS trachea （tracheal intubation or LISA tube） drip.To analyze the arterial blood gas indexes of the two groups before and after drug administration and compare the ventilator use time， oxygen intake time， hospital stay time， BPD incidence， PS repetition rate and complication rate between the two groups.Results ?After administration， the pH value， PaO2， PaO2/FiO2 of the two groups were higher than before administration， PaCO2 was lower than before administration， and the pH value， PaO2， PaO2/FiO2 of the observation group were higher than those of the control group， and PaCO2 was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the observation group's ventilator application time， oxygen inhalation time， and hospital stay were shorter than those of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the observation group's incidence of BPD and PS repeated use rate was lower than the control group （15.63% vs 37.50%）， （3.13% vs 21.88%）， the difference was statistically significant （P<0.05）; the complication rate between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion ?Intratracheal intubation or LISA tube infusion of budesonide combined with PS therapy in premature infants can improve lung function indicators， inhibit inflammation， and effectively prevent the incidence of bronchopulmonary dysplasia in premature infants without increasing other complications. Risk， shorten the ventilator application time， total oxygen inhalation time， hospital stay， and reduce the repetitive use rate of PS.

Key words：Premature infant;Bronchopulmonary dysplasia;Budesonide;Pulmonary surfactant

隨著我國二胎政策的全面開放、孕母的高齡，早產兒的出生率越來越高，尤其是極低出生體重兒。由于生后及時的救治、醫學設備的更新及臨床診療技術的不斷發展，其存活率也大大提高，相應的支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發病率也有逐年上升的趨勢。據報道[1，2]，體重<1500 g早產兒中BPD發生率由2006～2008年的19.3%上升至2019年的25%。研究表明[3，4]，BPD為嬰幼兒喘息的高危因素，且與反復的呼吸道感染有關，影響心肺功能并提高了再入院率和死亡率，增加了遠期并發慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的風險。這不僅降低了患兒往后的生存質量，增加了并發后遺癥的可能，同時其也是成人疾病兒童起源的重要原因之一[5-8]。目前BPD治療尚無明確標準，一般采取綜合治療，包括營養支持、限制液體、呼吸支持、PS、產后應用激素及抗感染治療等[9]。本研究主要探討在經氣管內給藥（氣管插管或LISA管）條件下利用馬蘭戈尼效應，即以PS為載體，將布地奈德氣管內滴入預防早產兒BPD發生的意義，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2018年8月～2020年6月安徽醫科大學附屬安慶醫院新生兒科收治的64例新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）明確的早產兒作為研究對象。納入標準：①出生體重低于1500 g或胎齡≤32周（NRDS診斷依據諸福棠實用兒科學第8版診斷標準）;②均需要呼吸機輔助通氣（機械輔助通氣或無創CPAP）。排除標準：先天性發育異常的患兒（畸形、先天性心臟病、先天性遺傳代謝性疾病等）。將入選病例以入院順序隨機分成觀察組和對照組，各32例。對照組男15例，女17例;體重1100～1590 g，平均體重（1403.75±133.56）g;胎齡27～32周，平均胎齡（30.20±1.01）周。觀察組男18例，女14例;體重1000～1610 g，平均體重（1379.69±134.37）g;胎齡29～32周，平均胎齡（30.63±0.84）周。兩組性別、體重、胎齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 ?確診的患兒及時予以氣管插管同時開展機械通氣治療（或者無創CPAP）、感染預防、營養支持、保暖、吸痰等對癥支持治療。并在此條件下，對照組患兒在出生后24 h內，于氣管插管或LISA管下滴入固爾蘇（意大利Chiesi Farmaceutici S.p.A.，注冊證號H20080428，規格：240 mg/支）200 mg/kg。觀察組患兒在對照組條件下聯合使用布地奈德（阿斯利康，注冊證號H20140475，規格：2 ml∶1 mg/支），即于氣管內滴入布地奈德0.25 mg/kg。所有患兒在注入藥物前均需充分吸痰，注入藥物后6 h避免吸痰。

1.3觀察指標 ?比較兩組用藥前后動脈血氣指標（pH值、PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2）、呼吸機應用時間、吸氧時間、住院時間、BPD發生率、PS重復給藥率及并發癥發生率（高血糖、高血壓、消化道出血穿孔、肺出血、氣胸、動脈導管未閉、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病變、院內感染等）。

1.4統計學方法 ?所有數據應用SPSS 22.0統計軟件進行處理。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用？字2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組給藥前后動脈血氣指標比較 ?給藥后，兩組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于給藥前，PaCO2低于給藥前，且觀察組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組臨床指標比較 ?觀察組呼吸機應用時間、吸氧時間、住院時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組BPD發生率、PS重復率及并發癥發生率比較 ?觀察組BPD發生率、PS重復使用率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組出現6例并發癥，分別是動脈導管未閉3例、膽汁淤積癥2例、高血糖1例;對照組出現8例并發癥，分別是壞死性小腸結腸炎2例、膽汁淤積癥2例、動脈導管未閉3例、早產兒視網膜病變1例;兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3討論

BPD是早產兒，尤其是極低出生體重兒呼吸系統常見疾病，其發病機制是由于早產兒肺表面活性物質缺乏及肺微血管發育不良，當暴露于高濃度氧、機械通氣、病原體感染等不利因素下增高了肺部炎癥的風險，促使大量炎癥因子及趨化因子釋放，同時早產兒清除氧自由基能力差，從而引起嚴重氧化應激，使得PS失活，肺順應性降低，潮氣量減少，無效腔增加，通氣血流比值失調，肺部血管重建，最終肺纖維化導致了BPD的發生[10]。

雖然目前國內外對于BPD并沒有明確的診療指南，有研究表明[11，12]，對早產兒初期（生后96 h）或早中期（生后7～14 d）應用糖皮質激素進行治療有利于盡早撤機，減少了BPD的發生，防止氣胸和肺不張的出現，避免了再次插管及PS重復應用;但同時可增加高血糖、高血壓、消化道出血及消化道穿孔的風險，甚至在長期隨訪結果中發現神經系統異常與腦性癱瘓的情況出現。而吸入性糖皮質激素（布地奈德）直接作用于患兒的終末氣管和肺泡，迅速降低IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子水平，還可減少組胺的釋放，使支氣管平滑肌得以松弛，解除氣道痙攣，改善通氣，進而改善NRDS病情，縮短呼吸機及吸氧時間[13，14]。因此，相比較全身應用糖皮質激素，局部應用具有副作用小，抗炎效果明顯等優勢。但是糖皮質激素霧化吸入僅有利于緩解BPD的進展，影響其嚴重程度，并不能有效降低其發病率，可能與霧化吸收藥量少及無法到達終末支氣管和外周肺泡有關。

本研究旨在利用馬蘭戈尼效應，即利用表面張力大的液體對其周圍表面張力小的液體的拉力強，產生表面張力梯度，使液體從表面張力低向張力高的方向流動，以PS為載體，氣管插管或LISA管條件下滴入布地奈德，產生對流流動，使得布地奈德到達終末氣管及外周肺泡表面[15]，結果顯示給藥后，兩組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于給藥前，PaCO2低于給藥前，且觀察組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組呼吸機應用時間、吸氧時間、住院時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明與單用PS治療比較，聯合氣管內滴入布地奈德治療提高早產兒血pH值、PaO2及PaO2/FiO2，降低PaCO2，并縮短了呼吸機使應用時間、總吸氧時間及住院時間;從防止BPD的發生效果上看，單用PS治療的發生率為37.50%，聯合給藥治療發生率為15.63%，提示聯合治療效果優勢明顯，但入選的兩組病例BPD的發生率較高，這可能與選取病例胎齡較小、體重較低有關。從兩組并發癥發生率比較，聯合給藥治療組并發癥發生率為18.75%，而單用PS治療為25.00%，差異無統計學意義（P>0.05），故布地奈德聯合PS應用并不會增加患兒高血壓、高血糖、氣胸、肺出血、NEC、ROP及院內感染等并發癥的風險。

綜上所述，對呼吸窘迫早產兒氣管插管或LISA管下滴入布地奈德聯合PS治療，可改善患兒肺功能指標，抑制炎癥反應，有效防止早產兒支氣管肺發育不良發生，不增加其他并發癥的風險，且可縮短呼吸機應用時間、總吸氧時間、住院時間，降低PS的重復使用率。

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收稿日期：2020-09-01;修回日期：2020-09-26

編輯/杜帆