口腔扁平苔蘚與種植修復的臨床思考

許曉珩 張琳 孟文霞

南方醫科大學口腔醫院黏膜病科（廣州510280）

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種常見的病因不明的口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率為0.1%～4.0%。OLP易反復發作，長期糜爛有癌變風險，世界衛生組織將其列入口腔黏膜潛在惡性疾患的范疇［1］。OLP病損可發生于口腔黏膜的任何部位，好發于磨牙后區的前庭溝及對應頰黏膜、牙齦及舌等部位，還會影響生殖器的黏膜、皮膚、指甲和頭皮，常常對稱分布，復發期伴有明顯的疼痛不適。目前尚無有效的根治方法，以去除局部刺激、對癥治療為主［2］。

OLP患者多數為中老年人，隨著年齡增加，缺失牙患者增多，影響著美觀、咀嚼等功能。由于口腔黏膜的脆弱，以往傳統的活動義齒隨著使用時間延長，易導致局部黏膜出現潰瘍類疾病，并伴隨明顯疼痛［3］。因此，尋找一種既美觀舒適，又能長期使用的修復方式成為醫患雙方共同的需求。曾有學者［4-5］認為OLP患者不宜行種植修復，但隨著美觀舒適的種植修復適應證不斷擴大，越來越多學者認為OLP在適當狀態下可選擇種植修復。筆者就目前臨床上存在的這一問題結合國內外研究現狀進行討論，提出可行性防治策略，為臨床醫生更合理地處理兩者之間關系提供參考依據。

1 OLP組織病理變化對種植修復的影響

OLP光學顯微鏡下可見，非特異性的炎癥表現以及具有典型特征的病理變化，即廣泛的炎癥細胞的浸潤，基底層液化變性，T淋巴細胞條狀致密炎性浸潤，正常上皮成熟，鋸齒狀解剖突出，Civatte小體（膠體）和過度角化（角化或角化不全）。OLP的病理改變使得病變部位的口腔黏膜組織或（和）牙周組織發生了變化，與正常口腔軟硬組織產生了差異。

1.1 OLP相關細胞炎癥因子OCZAKIR等［6］報道了24例各種系統性疾病和先天性缺陷的案例，包括唐氏綜合征、慢性白血病、扁平苔蘚、唇腭裂等，其中1例患OLP的患者接受4個下頜種植體支持的固定義齒修復，隨訪6年未發現種植體周圍炎等并發癥。OCZAKIR等［6］認為OLP和系統性疾病同種植修復的成功與否并無直接關系。ANITUA等［7］將66個短種植體（L ≤ 8.5 mm）植入23例OLP患者的缺牙區后，隨訪68個月，種植體的存活率為98.5%（67/68），且糜爛型及網型的種植成功率差異無統計學意義；其中1個種植體可因疾病的炎癥發作而失敗，并得出種植體周圍骨在發作期糜爛型OLP中不穩定的結論。OLP的特點是Th1和Th2免疫反應失衡。研究［8］發現，OLP發生發展過程中伴隨有諸多炎癥細胞因子，如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、白介素-10和腫瘤壞死因子-α等的異常表達，對OLP病情及周圍組織微環境均產生重要影響。其中，活動期OLP患者的白介素-6水平升高，可加重局部炎癥反應，加劇患者不適，影響骨結合。白介素-10是調節Th1/Th2平衡、抑制炎癥細胞因子產生和T淋巴細胞增殖的重要細胞因子［9-10］。最近有學者［11］報道，OLP患者外周血CD4+T細胞發生異常組蛋白修飾，可能影響炎性細胞因子的產生。學者使用高通量陣列系統最終確定了5種可能與組蛋白修飾有關的細胞因子，分別是白介素-4、白介素-16、單核細胞趨化蛋白-1、纖維化相關組織金屬蛋白酶抑制劑-2和巨噬細胞炎癥蛋白-1α。以上提及的這些細胞因子被認為在局部骨吸收中起重要作用，并可能導致種植體周圍的牙槽骨丟失。

LOPEZ-JORNET等［12］對已行種植修復并形成骨整合的OLP患者進行了研究，發現OLP患者中出現黏膜炎和種植體周圍炎的比例分別為17.9%（10/56）和25.0%（14/56），無OLP組中兩種并發癥出現的比例分別為18.0%（9/50）和16.0%（8/50），兩者差異無統計學意義，學者就此提出OLP不是種植體周圍炎的危險因素。然而發生OLP或種植體周圍炎的組織中存在的相同的炎癥因子。有研究［13］證實，種植體周圍炎的齦溝液中炎癥因子白介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白介素-6的含量比健康種植體組和對照組高。白介素-1β可激活破骨細胞；腫瘤壞死因子-α是牙周病中產生破壞作用的主要炎癥因子，可促進炎癥細胞進入感染部位；白介素-6作為促炎因子，可以刺激破骨細胞前體生長并促進其分化，加快牙槽骨的破壞，且炎癥吸收因子通過協同作用調節免疫細胞，破壞骨組織，進而發生骨吸收，并逐漸破壞種植體周圍的支持骨，形成種植體牙周袋，導致種植術失敗。研究［14］表明，發作期的OLP患者中種植術后的失敗率為76.4%（42/55）。OLP炎癥發作或炎癥未緩解時，牙周組織處于炎癥微環境，炎癥因子水平高，存在著影響種植體骨結合與種植并發癥發生的風險。

1.2 細胞黏附分子反對OLP缺牙區種植修復的學者［15］認為，OLP上皮細胞的黏附力下降，影響黏膜與種植體鈦表面的結合，細菌進入種植體周圍，增加種植體周圍炎的風險導致種植失敗。

細胞黏附分子是參與細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間相互作用的分子。細胞黏附指細胞間的黏附，是細胞間信息交流的一種形式。細胞黏附分子都是跨膜糖蛋白。結合上皮位于牙齦溝底部的一個重要的界面處，并在炎癥過程中起著積極作用，是抵抗微生物侵襲的第一道防線。研究［16］表明，結合上皮僅由少數橋粒和部分間隙連接相互連接，并顯示出較寬的細胞間隙。緊密連接蛋白（Claudins）是緊密連接的跨蛋白，在調節緊密連接和連接處的上皮屏障中起著重要作用，口腔上皮最上層見Claudins-1。E-鈣黏蛋白（E-cadherin）是黏附連接和橋粒形成中的關鍵分子，由于結合上皮細胞主要通過橋粒相互連接，因此E-cadherin是防止細菌侵入結合上皮的關鍵分子，在維持結構完整性方面起著至關重要的作用。正常的結合上皮中可檢測到E-cadherin的表達。HAMALAINEN等［17］通過免疫組化檢測得出，與正常口腔黏膜相比較，Claudins-1、Claudins-4和E-cadherin的表達在OLP上皮顯著降低，這可能干擾上皮細胞緊密連接、細胞間連接和上皮通透性，引起上皮屏障功能紊亂，有助于OLP發生，與上皮-間質化相關。早些年，有學者［18］指出OLP中上皮細胞骨形態發生蛋白（BMP-4）的表達高于正常口腔黏膜。BMP-4是轉化生長因子（TGF-beta）家族的成員，參與神經外胚層發育過程中的各種功能，包括細胞凋亡。然而研究證明高濃度的BMP-4可以引起口腔黏膜上皮細胞凋亡，進而影響OLP上皮的完整性。

種植體與牙周組織間形成良好的軟組織封閉及骨結合是口腔種植成功的一個重要標志。OLP中牙齦上皮屏障功能受損，軟組織的封閉功能受到了影響，在種植修復體植入后，基臺表面是形成生物密封性降低，存在病原體和刺激物滲透到體內并到達下面的軟組織和骨組織的風險，進而導致炎癥和隨后的骨吸收，引起種植體相關并發癥。另外，在成人牙周炎中［19-20］，結合上皮無法檢測到Claudins-1及E-鈣黏著蛋白，可見Claudins及E-cadherin與牙周疾病的發生發展有著密切關聯，這也對控制種植修復患者的牙周穩定性不利。

2 OLP常用藥物對種植修復的潛在影響

2.1 糖皮質激素糖皮質激素作為OLP的一線用藥長期使用可能引起真菌感染及骨質疏松［21］。糖皮質激素誘導成骨細胞凋亡，減少前成骨細胞數目，和促進骨髓基質細胞向脂肪系細胞分化；另外，糖皮質激素延長破骨細胞壽命，通過促進骨吸收并降低成骨細胞活性來增強實驗性牙周炎對牙槽骨的破壞作用并改變全身性骨丟失［22-24］。在下頜骨中，糖皮質激素改變了骨骼的生物力學行為，并降低了整體皮質骨的質量和強度［25-26］。ALEMI等［27］通過皮下給藥潑尼松龍，通過放射學及組織學分析，結果得下頜骨總體積和骨小梁厚度減小，骨礦物質密度降低，最顯著的作用是下頜磨牙周圍的小梁骨丟失，損害了下頜骨的生物學和機械完整性。ABTAHI等［28］同樣通過實驗證明了口服曲安奈德1 mg/（kg·d）能通過增加牙槽骨的吸收而增加家兔的正畸牙移動。而骨質疏松可協同種植體周圍的骨質吸收，影響種植體穩定性。

但仍有不少學者認為，適當的激素治療使OLP得到控制，有利于減少炎癥反應，患者唾液中炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α、白介素-1α、白介素-6和白介素-8濃度顯著降低。在HERNANDEZ等［29］的前瞻性研究中，隨訪了18例接受種植修復的OLP患者53個月，期間局部應用糖皮質激素治療潰瘍和糜爛，種植存活率為100%。KHAMIS等［30］為了維持病情的緩解狀態，讓患者在種植術后每天口服糖皮質激素4 mg，以抑制活化的免疫系統。實驗過程中，低劑量激素控制OLP的患者與無OLP患者種植邊緣骨丟失（marginal bone loss，MBL）差異無統計學意義，但發作期OLP的MBL增加，4年后達到2.53 mm。組織病理學檢查示，緩解期OLP患者的組織結構健康，而活動期OLP患者則觀察到炎癥細胞浸潤和經典破壞組織的征象。該研究證明在口服糖皮質激素的患者中，種植術后均表現出成功的骨整合，且OLP癥狀體征得到改善。在疾病緩解期的種植體植入，OLP患者種植體的存活率與無 OLP 患者相當，不存在影響［7，12，31］。PETRUZZI等［32］建議應在種植體植入前對OLP患者進行適當激素治療，并指出OLP發作期應避免行種植修復。

2.2 其他免疫抑制劑他克莫司是一種高效的新型免疫抑制劑，已被廣泛應用于各類器官移植、特異性皮炎、OLP等自身免疫性疾病的治療［33］。顧亮［34］研究表明，在治療濃度的他克莫司條件下，患者的牙槽骨沒有發生臨床上明顯的負面改變，也能夠建立成功的種植體骨整合。該學者提出以口服形式攝入的低濃度（10 μg/L）的他克莫司潛在促成骨細胞增殖、分化和礦化。然而，濃度較高（1 000 μg/L）的他克莫司可抑制成骨細胞分化和礦化。NABAVI等［35］證明：含有他克莫司的膠原蛋白水凝膠可促進骨組織的細胞增殖，用于骨組織工程，在3個實驗濃度中，以1 000 μg/mL的成骨效果最佳。O′NEILL等［36］在短期內（＜24 h）于體外使用小分子他克莫司（FK-506）誘導植入聚合物支架的骨祖細胞的成骨分化，發現小分子他克莫司可顯著增強骨祖細胞和原代細胞培養物中的長效成骨反應，并且可以減輕許多成骨小分子常見的不良影響。PAREDES等［37］提出，肝移植患者的免疫抑制藥物（強的松、環孢素、他克莫司）既不是種植失敗的危險因素，也不是種植體周圍疾病發生的危險因素。在檢查檢查了環孢素和他克莫司對大鼠骨代謝的影響的實驗中，KANDA等［38］每天喂養大鼠15 mg/kg環孢素或1.5 mg/kg他克莫司治療4周，通過骨組織形態計量學分析，結果顯示2種藥物的使用都會導致小梁的骨體積，數量和厚度減少，并增加小梁分離，并指出環孢菌素增加了骨形成和骨吸收，從而導致高周轉骨質流失，而他克莫司增加了骨吸收而不影響骨形成，導致骨質流失。有研究［39］表明，環孢素A可抑制成骨細胞的增殖分化，故使用環孢素A的患者應盡量減少種植修復治療。

3 種植修復后對OLP轉歸的影響

2000年，ESPOSITO等［40］研究1例OLP患者行種植修復及另外2例OLP患者行種植覆蓋義齒修復的臨床病例，獲得滿意修復效果及未發現OLP的復發或惡化。2013年，CZERNINSKI等［31］對14例種植修復成功的OLP患者進行回顧性研究，并比較了行種植修復與無種植修復患者1～2年內的OLP臨床表現，差異無統計學意義，因此提出OLP不是種植的禁忌證。但目前也有多篇報道關于OLP患者行種植修復后出現病變復發或惡化的情況：2006年，REICHART等［41］報道2例女性患者分別在植入種植體10和12年后發現種植體周圍出現OLP癥狀體征。同年，CZERNINSKI等［42］報道1例有20年吸煙史的52歲女性OLP患者，行種植修復3年后原OLP病損轉變為鱗狀細胞癌。GALLEGO等［43］學者于2008年發現1例OLP患者因口腔鱗癌切除術后行種植修復缺失牙，3年后于種植體鄰近部位復發口腔鱗癌。2015年，AGHAHOSSEINI等［44］發現47歲男性患者與62歲女性患者，種植術后1年罹患OLP，兩者皆無吸煙史及飲酒史等不良習慣。因此部分學者認為種植修復后可引起OLP的發生、甚至惡性轉變。

目前口腔種植研究的材料包括，鈦及其合金、氧化鋯、聚醚醚酮復合材料、高分子材料及納米材料等。現有觀點［45］認為最常用的口腔種植材料——鈦有良好的生物兼容性，發生排異風險很小，對人體的危害較小，并且其成分與人骨相符合，骨結合可達到預期的結果，有著不易腐蝕溶解、對牙髓無刺激和化學性能穩定不易變色等優勢，不影響食物本身味道，并且其耐腐蝕性與抗疲勞性，且種植體支持的義齒修復相對活動義齒可減少與口腔黏膜的接觸，增加義齒穩定性，從而避免義齒與口腔黏膜間的摩擦，減少對黏膜刺激和創傷，有利于OLP病情的控制。而種植手術的創傷可能導致病損處黏膜破損、出血和疼痛，甚至引起復發［46］，有學者建議擬行種植修復的OLP患者應選擇微創手術，以減少對組織的創傷［30］。

種植體周圍病變是種植修復后最常見的并發癥，有兩種不同的臨床表現：一是種植體周圍黏膜炎，指僅見于種植體周圍軟組織的病損；另一種是種植體周圍炎，種植體骨結合部位的軟組織和骨組織都發生病損；其主要臨床特征為種植體周圍軟硬組織的炎癥感染，輕則表現為種植體周圍黏膜紅腫、疼痛，重則探診出血、溢膿甚至導致牙周附著喪失和骨組織破壞吸收［47］。種植體周圍病變可加速種植體周圍骨的吸收，增加種植失敗風險［48］。發生種植術后并發癥時，齦溝液中含有的大量炎癥因子如白介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白介素-6、纖維化相關組織金屬蛋白酶-9及其抑制劑等，形成炎性微環境，一方面可促進牙槽骨吸收，影響種植體的支持作用；另一方面，相同的炎癥因子可能直接或間接影響著OLP的發生發展。抗感染治療可成功減少周圍軟組織炎癥，抑制疾病進展。良好的菌斑控制可有效降低種植體周炎的發生率。

4 結語

綜上，OLP患者行種植修復后是否會對種植體或OLP疾病自身產生影響，目前研究尚無明確定論。通過兩者相互影響因素的分析，筆者提出應注意以下幾方面考慮：（1）對OLP病情的評估，處于活動期的OLP患者，建議暫緩種植修復治療，待病情穩定后再行考慮；（2）OLP患者伴有牙周炎時應在治療并控制牙周炎的基礎上再行考慮種植。（3）OLP患者全身系統病史及用藥的評估，對伴有可能影響到OLP疾病進展與轉歸的系統疾病時，建議種植科醫師與黏膜科醫師共商協作，加強溝通，全面評估后考慮是否行種植。種植修復后為避免誘發OLP復發或加重應考慮以下方面：（1）選擇與口腔黏膜有良好生物兼容性的種植體與修復體，且應具有良好的外展隙設計，便于清潔；（2）OLP患者種植術后應根據病情，進行適當的藥物等治療控制黏膜病損；（3）患者應維持良好的生活習慣，避免辛辣刺激，清淡飲食及保持口腔衛生習慣；（4）定期復診隨訪，預防種植體周病的發生。種植體周黏膜炎、種植體周圍炎發生時，由于局部的炎癥遷延反復，進而影響OLP的發生發展。