馬凡綜合征口腔頜面部癥狀的研究進展

周倩 廖健 程余婷 李芳 伍超 石前會 齊昱晗 洪偉

貴州醫科大學1口腔醫學院/附屬口腔醫院；2地方病與少數民族疾病教育部重點實驗室（貴陽550004）

馬凡綜合征（marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性遺傳的結締組織疾病，由微纖維蛋白1（fibillin-1，FBN1）基因突變引起。發病率約為2/10 000—3/10 000，無性別偏向。具有高度臨床變異性，范圍可從從輕度（只表現出一個或幾個癥狀）到嚴重以及進展迅速的新生兒多器官疾病。主要的臨床表現涉及眼部、骨骼及心血管系統。眼部病變包括近視、晶狀體異位、以及高風險的視網膜脫落、青光眼和早期白內障。骨骼病變包括關節松弛、蜘蛛指、漏斗胸和脊柱側彎。主要發病與早期病死率都與其心血管病變有關，常見的有主動脈擴張及二尖瓣脫垂［1］。目前國內相關研究報道多見于心血管及眼部異常［2-3］，口腔頜面部臨床表現較少提及。一項針對MFS患者的調查顯示，84%的受訪者都存在口腔頜面部組織結構異常［4］。口腔頜面部的異常表現是該病患者最易被觀察到的癥狀之一，口腔醫生常作為最早的發現者，從而幫助患者更早地獲得診斷及治療。

1 MFS發病機制

FBN1基因位于染色體15，q21.1上，含有65個外顯子。根據UMD-FBN1數據庫（更新至2014年8月28日），在已報道的3 044個DNA樣本中共出現了1 847種突變［5］。其中錯義突變占FBN1突變類型的2/3，能導致鈣結合的表皮生長因子（calcium binding epidermal growth factor，cbEGF）上半胱氨酸殘基的缺失，減少了cbEGF與鈣結合能力，使得FBN1反向平行β-折疊結構的形成受阻。FBN1是大小為350 kDa的細胞外基質糖蛋白，可聚合成微纖維。細胞外微纖維是一種形態獨特的纖維，存在于所有結締組織中，并組成特定的網狀結構發揮支撐作用，例如維持血管和晶狀體懸韌帶的結構完整性。FBN1含有47個表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）樣基序，7個轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）結合域以及富含半胱氨酸和脯氨酸的結構。其中，EGF樣基序和TGF-β結合域分別含有6個和8個高度保守的半胱氨酸殘基，通過共價鍵形成3個二硫鍵決定蛋白質的結構和穩定［6-7］。

目前主要認為該病的病因與FBN1突變造成的TGF-β信號失調有關。TGF-β超家族由許多調節多種細胞功能的細胞因子組成，這些功能包括增殖，分化和多種基因產物的合成。TGF-β配體、TGF-β前體和潛在轉化生長因子結合蛋白（latent TGF-β-binding proteins，LTBP）組成的復合體（large latent complex，LLC）與TGF-β結合進入細胞外基質，發揮作用。基因突變引起的FBN1缺乏使得細胞外基質對LLC的靶向作用受損，導致TGF-β配體的釋放失控，造成下游信號的異常［8-10］。

2 MFS患者口腔頜面部骨骼癥狀

MFS常見的面部骨骼異常為長面型、顴骨發育不良、頜骨畸形、眼球內陷、眼裂下斜及高而窄的弓形腭［11-14］。DOLCI等通過分析61例成年患者的3D面部圖像，觀察到下頜支較短，但下頜體較長，且更易出現眼裂下斜的表現。造成長面型的原因主要是由于面中1/3與下1/3的高度增加導致的，與前額的高度無關［15］。MFS患者高而窄的腭部形態會隨著頜骨發育而逐漸加重［16］。相關的報道中上下頜及腭部畸形導致牙列擁擠及咬合異常，呈開（）或深覆（）、深覆蓋［17-20］。BAUSS等［21］調查了281例患者，其中51.6%都曾出現彈響、疼痛及張口受限。進一步對21例進行臨床檢查，81%表現出顳下頜關節盤前移位，有4例的MRI結果顯示髁突扁平伴有骨贅形成。MFS患者的顳下頜關節紊亂可能與結締組織異常引起的韌帶松弛及關節畸形相關，但是由于目前這一領域研究尚淺，還需要更多的證據證明這一猜測。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）在MFS患者中非常普遍，原因可能與弓形腭、上頜骨畸形以及上氣道肌肉松弛，導致上氣道阻力過高和上氣道塌陷有關［22-23］。由此導致的代償性口呼吸可能影響頜面部的生長。并且OSA可能會加速主動脈擴張，引起動脈瘤的破裂，增加了MFS患者心血管病變發生的風險［24］。

3 MFS患者牙周情況

由于患者的結締組織異常，牙周情況一直為學者們所關注。VENZA等［25］發現MFS患者的菌斑指數及探診出血水平更高，牙周組織更易出現炎癥。牙周膜的彈性纖維主要由FBN1組成，而FBN1的缺乏會導致TGF-β1過表達。HANDA等通過建立MFS小鼠牙周炎模型檢測到FBN1的缺乏會影響受損牙周組織的愈合能力。而頜骨組織延遲愈合與金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）的持續表達有關［26］。SHIGA 等［27］在分離自MFS患者的牙周膜細胞中，檢測到TGF-β激活水平明顯高于對照組，并且FBN1能調節牙周膜細胞排列和微纖維聚集。另外，牙列擁擠也可能增加菌斑堆積，導致炎癥發生。有研究發現患牙周炎的MFS患者血清中C-反應蛋白及TGF-β1表達增高，牙周炎可能使其心血管疾病進一步惡化［28］。因此，對于常伴有心血管系統并發癥的MFS患者，其牙周情況值得謹慎關注。

4 MFS患者牙體牙髓癥狀

MFS患者有著較高的患齲率，常能觀察到釉質發育不良形成局部斑點、多生牙及牙根畸形。口內X線片顯示MFS患者牙髓鈣化的情況更嚴重，并表現為非對稱性牙髓鈣化MFS髓腔閉塞程度可能與年齡相關［29］。KHONSARI等［30］對MFS患者的多生牙進行分析，發現牙冠畸形及牙髓異常，掃描電鏡下觀測到鈣化牙髓的同心圓結構，放大倍數后能看到具有放射狀小管樣的鈣化牙髓。這些異常可能與FBN1突變引起牙胚發育過程中干細胞受損或牙本質基質等的形成受阻有關［31］。

5 診斷

在修訂后的Ghent診斷標準中，MFS面部特征包括：長面型、眼球內陷、眼裂下斜、顴骨發育不良以及下頜后縮。以上5條癥狀至少表現出3條，即可記作1分［32］。TING等［33］通過研究這5項標準的診斷效用，發現面部診斷標準具有漏診率高、誤診率低的特點；在0～10歲的患者中，面部標準具有更高的準確性、敏感性和特異性。MFS的典型癥狀在早期難以發現，可隨年齡增長而加重，而口腔頜面部的異常表現可以令醫生更早地發現病情，提示患者尋求進一步的綜合性評估，但并不能作為唯一的診斷依據。

6 鑒別診斷

除MFS外，Loeys-Diet綜合征（Loeys-Diet syndrome，LDS）和Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）也是典型的遺傳性結締組織疾病。這三者的表型在一定程度上重疊［34］。

LDS常因其心血管及骨骼癥狀與MFS極其相似，常被誤診為MFS。在顱面部癥狀嚴重的LDS患者中，有1/2的人心血管病變的風險更高，主動脈瘤破裂的年齡更早。LDS患者顱面部表現為顱縫早閉，面部不對稱，眼距過寬，向下傾斜的眼裂，腭裂或高而窄的腭部伴懸雍垂異常（懸雍垂裂、較寬的懸雍垂或較長的懸雍垂）［35-36］。其中眼距過寬、腭裂或懸雍垂異常是LDS頜面部最明顯的特征，在其他結締組織疾病中非常少見［34］。

EDS是具有明顯臨床癥狀和遺傳異質性的一組以皮膚彈性增加、關節過度伸展和組織脆性增加為特點的一組遺傳性結締組織疾病。根據其遺傳異質性，EDS被分為13個類型，在所有的類型中都觀察到了口腔頜面部癥狀。患者的顳下頜關節過度活動，常發生關節脫位或半脫位，引起顳下頜關節紊亂。口腔黏膜薄而脆弱，受傷后傷口常過度出血且愈合不良。有研究報道了EDS患者的下唇系帶和舌系帶缺失，超過50%的患者舌體能觸碰到鼻尖，但該癥狀與唇舌系帶缺失的關系仍需進一步研究［37］。EDS的Ⅷ型為常染色體顯性遺傳，由絲氨酸蛋白酶C1r或C1S基因突變導致，為牙周炎型，該型患者缺乏附著齦，兒童或青少年時期發生重度牙周炎，治療效果不佳，面型與MFS患者相似，頸部常出現紫色斑塊［38］。EDS由于其復雜的臨床表現使得診斷和分型非常困難，除了全身癥狀，還應采取基因檢測輔助診斷。

7 治療

目前針對MFS患者口腔頜面部畸形的治療還是根據患者的臨床表現采取對癥治療為主，多學科聯合治療。最常見的是為糾正上下頜畸形及牙列擁擠而采取正畸或正畸正頜聯合治療。BILODEAU等對曾接受過正畸正頜聯合治療的28歲女性患者進行再治療后，獲得協調的面型及正常的咬合關系，髁突無明顯變化，但是患者出現了嚴重的牙根吸收［39］。SHIGA等［40］報道了一例患者在11～21歲間接受正畸治療，期間觀察到下頜骨垂直向的過度生長，4年7個月后復查，患者咬合穩定。RODRIGUES等［41］報道了1例骨性Ⅱ類錯頜的男性MFS患者并伴有OSA，在心血管及呼吸科醫生的協助下進行正畸正頜聯合治療，9年后復查，側貌明顯改善，且保持了頜骨間良好的關系。MFS引起的全身肌張力下降可能導致頜面部肌肉功能低下。對于兒童期和青春期的患者，建議行早期的肌功能治療以增強口面肌功能。在發育期，正畸治療可以通過功能矯治器調節咬合和顱面生長［42］。值得注意的是，對MFS患者采取正畸或正畸正頜聯合治療時，應慎重制定治療計劃，關注面型、咬合、牙周及髁突的改變。

由于MFS的復雜的全身情況，在治療時，應注意以下幾點：（1）評估患者全身狀況，特別是心肺功能；（2）建議術中采取心電監護；（3）謹慎使用含腎上腺素的局麻藥；（4）在治療前，使用抗生素預防細菌性心內膜炎的發生；（5）在正頜或正畸治療過程中，牙槽骨的反應可能與預期不同；（6）嚴格的菌斑控制；（7）避免術后疼痛引起的高血壓或心動過速［13，19，43］。

8 小結與展望

MFS是一種由FBN1突變造成的復雜的遺傳性結締組織疾病，可累及心血管、骨骼、眼部等全身多個系統，且病情可能隨年齡的增長而愈加嚴重，對患者的生理及心理造成嚴重影響。該病的臨床表現差異較大，診斷困難，都導致患者不能及時接受治療。MFS的口腔頜面部異常表現通常能被較早發現，從而提示患者進行全身系統性評估，以盡早獲得治療，延長壽命，提高生存質量。目前針對MFS患者口腔頜面部的治療以對癥治療為主，多學科聯合治療是患者行口腔頜面部治療成功的保障。