中重度宮腔粘連病因及治療研究進展

關艷杰

天津和平新世紀婦兒醫院(天津300041)

宮腔粘連(Intrauterine adhesion,IUA)指各種因素導致子宮內膜基底層受到損傷，引起宮腔部分或全部堵塞所致的一系列綜合征，其主要表現為月經量稀少、下腹痛、繼發閉經、不孕及復發性流產等一系列癥狀，對女性生殖功能影響嚴重。目前女性不孕癥在人群中發病率為9%～18%，據WHO預測該疾病將成為第三大疾病，僅次于腫瘤和心血管疾病[1]。Evans等[2]研究發現它是繼發不孕常見病因之一，占疾病病因學的約8%。目前國內一些學者研究方向集中在宮腔粘連病因中的高危因素、臨床治療學的手術及藥物上，而中重度宮腔粘連患者治療效果較差，重度宮腔粘連治療后再復發率高達20%～60%。針對該病的組織學、分子學研究較少，本文查閱國內外相關文獻，對宮腔粘連的病因及治療研究進展做以綜述，以期從分子學及組織學角度上對中重度宮腔粘連的治療開拓新思路。

1 IUA病因

1.1 臨床病因 目前普遍認為宮腔粘連的使動因素是子宮內膜基底層完整性被機械性損傷破壞。目前可查閱資料表明妊娠期宮腔內操作造成的創傷是主要病因。Schenker等[3]回顧性分析了1856例宮腔粘連患者，發現妊娠期刮宮約占90%，其中66.5%為人工流產刮宮后，21.5%為產后刮宮后，2%發生于剖宮產術后，0.6%發生于葡萄胎清宮術后。但中重度宮腔粘連病例95%均存在妊娠期宮腔內操作。對非妊娠期宮腔內的操作造成創傷也可導致宮腔粘連[4]。宮腔粘連其他高危因素有生殖系統感染、先天性子宮畸形等[5]。亦有學者推測遺傳易感因素也可能是發病原因之一[6]。

1.2 組織學病因 妊娠期宮腔操作作為宮腔粘連主要因素，其原因可能是術后機體處于低雌激素水平，而子宮內膜的再生依賴于雌激素水平的高低，從而子宮內膜因低雌激素水平而使修復延遲。同時術前孕激素水平較高，使宮體變軟，子宮內血管增生豐富，高孕激素水平的妊娠子宮極易受到損傷。此時任何宮腔內操作都會使子宮內膜的基底層受到損傷較非妊娠期增大，尤其是刮宮術[6]。子宮內膜再生及修復與內膜干細胞密切相關。刮宮后完全缺乏或僅殘留少量正常內膜組織，內膜萎縮、稀薄的狀態，細胞數目減少或功能受損，腺體缺乏活性，支持再生的間質內缺乏血管，局部的缺血低氧微環境，使子宮內膜無法完全再生，而局部纖維細胞活性增強，促使大量纖維蛋白原聚集于損傷部位，導致過度增生纖維組織取代子宮內膜，同時細胞外基質重塑及纖維化，最終宮腔粘連發生[7-8]。

1.3 分子學病因 創傷和感染是造成宮腔粘連的明確誘因，但深層次分子機制闡述內容較少，目前考慮與以下分子學結構或因子作用有關。

1.3.1 轉化生長因子(Transforming growth factor-1，TGF-β1)：TGF-β1是一種纖維源性細胞因子，轉化生長因子在基質細胞中在向肌成纖維細胞的轉化中起著關鍵調控作用[8]。它與細胞膜上的I型及II型受體結合后形成復合物，與一般信號傳導機制相同，受體復合物觸發信號越過細胞膜向細胞內傳導。其生物學效應為促進纖溶酶原活化因子與基質金屬蛋白酶組織抑制因子合成，抑制細胞外基質合成并促使其沉積[9]。有研究發現，轉化生長因子生理作用是使成纖維細胞和炎性細胞趨化，從而纖連蛋白及膠原蛋白合成均增加，細胞外基質異常沉積，組織內纖維結締組織增加，最終導致內膜纖維化形成[10]。推測中重度宮腔粘連患者粘連組織中轉化生長因子通路過度增強，導致宮腔粘連嚴重。

1.3.2 細胞外基質降解相關因子金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinases 9,MMP-9)：MMP-9是降解相關因子金屬蛋白酶家族中強大膠原蛋白水解活性作用的成員之一，其生理作用是通過水解細胞外基質中膠原蛋白，降低組織纖維化程度。有研究對中重度宮腔粘連組織中蛋白酶活性分析發現：宮腔粘連組織中纖維化程度與降解相關因子金屬蛋白酶9呈負相關[11]。宮腔粘連局部纖維化組織成分分析中，提示大量的細胞外基質成分如膠原蛋白、纖維連接蛋白、層黏連蛋白等，在各種理化因素及感染等刺激下所形成復合物可抑制降解相關因子金屬蛋白酶9活性，蛋白酶水解過程受阻，從而抑制基質降解，最終導致內膜纖維化形成[12]，表現為中重度宮腔粘連。

1.3.3 解聚素金屬蛋白酶(ADAMs)：解聚素金屬蛋白酶家族成員目前研究較多的是解聚素金屬蛋白酶-l5和解聚素金屬蛋白酶-l7。解聚素金屬蛋白酶-15可增強纖維蛋白與炎癥細胞及血小板的粘附并阻礙纖維蛋白水解，解聚素金屬蛋白酶-l7能夠增加細胞因子及白細胞介素-6及細胞增殖因子-1的釋放，促進纖維蛋白沉積[13]。創傷、感染等因素刺激下所形成復合物可增加局部解聚素金屬蛋白酶-l5和解聚素金屬蛋白酶-l7的含量，導致內膜纖維化形成，表現為中重度宮腔粘連[14]。

1.3.4 金屬蛋白酶組織抑制分子(Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMP)：其生理作用能夠減弱蛋白酶水解活性，使纖維組織水解過程受阻，間接地促進組織發生纖維化[15]。相關的粘連組織中蛋白酶活性研究分析提示：宮腔粘連組織中纖維化程度與解聚素金屬蛋白酶-l5、解聚素金屬蛋白酶-l7、金屬蛋白酶組織抑制分子呈正相關[12]。

1.3.5 叉頭框F2(FoxF2)：叉頭框F2是叉頭框家族成員，它具有轉錄調節因子生物活性，在組織纖維化形成過程中，可增強成纖維細胞分泌功能，調控細胞外基質水解吸收的環節，一般表現為抑制水解吸收。已有離體研究證實：中重度宮腔粘連患者宮腔粘連組織中叉頭框F2的mRNA表達量顯著升高[12，16]。高表達叉頭框F2能夠影響蛋白酶活性及加強轉化生長因子-β1通路功能，能夠增加抑制分子表達，從而使水解蛋白酶生物活性降低，阻礙水解吸收新形成的纖維組織，導致中重度宮腔粘連發生。

1.3.6 賴氨酰氧化酶(Lysyl oxidase，LOX)：賴氨酰氧化酶生理作用是通過氧化脫氨基作用改變分子結構，使膠原纖維與彈性纖維相互交聯形成纖維結締組織[17]。賴氨酰氧化酶活性改變相應的改變細胞外基質蛋白降解能力，使結締組織纖維化。賴氨酰氧化酶活性與蛋白降解能力呈現負相關性，即活性升高可降低降解能力，而活性降低升高降解能力。相關研究表明，抑制賴氨酰氧化酶活性后細胞外基質交聯強度就會下降[18]。其原理描述為膠原蛋白合成過程中，在細胞內形成前體轉移至細胞外，在細胞外基質中各種酶及LOX催化下形成纖維膠原，從而形成纖維結締組織。賴氨酰氧化酶1(LOXL1)在膠原形成中起到極其重要的作用[19]。有研究發現，如去除賴氨酰氧化酶1可抑制成纖維細胞分化，使組織纖維化程度降低[20]。亦有研究表明，中重度宮腔粘連患者子宮內膜中賴氨酰氧化酶1表達增加，子宮內膜纖維化程度相應增加，呈現正相關性[21]。關于賴氨酰氧化酶2(LOXL2)，蔣沫怡等曾報道采用免疫組織化學法檢測賴氨酰氧化酶及賴氨酰氧化酶2在中重度宮腔粘連子宮內膜中表達增加，認為賴氨酰氧化酶2與宮腔粘連形成相關[22]。

1.3.7 內皮生長因子-1(IGF-1)：炎性細胞分泌的單鏈多肽，其結構與胰島素相似，生物學效應為調節生長激素活性，促進生長發育，途徑形式為自分泌及旁分泌，分泌量增多時細胞增生加快。研究推測：內皮生長因子-1在上皮細胞聚集，分泌增多，活性增強，纖維蛋白大量合成，水解減弱，內膜持續增生；IGF-1誘導炎性細胞出現病理改變，形成大量復合物，從而使細胞膜結構改變[23]。有研究結果分析，監測宮腔粘連患者內皮生長因子-1含量，中重度粘連組內皮生長因子-1含量明顯高于輕度粘連組。由此推斷內皮生長因子-1共同參與了中重度宮腔粘連形成[24]。

2 IUA治療目前宮腔鏡下宮腔粘連分解手術被認為是宮腔粘連治療的標準術式，理想的宮腔鏡手術是術后預防再粘連的基礎[25]，但術后后繼治療，預防復發及子宮內膜修復亦是研究熱點。

2.1 藥物治療

2.1.1 雌激素：雌激素已被臨床廣泛應用于預防宮腔粘連術后復發。雌激素可加速宮腔鏡術后創面裸露區上皮化，可使創面內膜加快增生，修復愈合減少預防再粘連形成[26]。雌激素藥物作用機制主要是通過對轉化生長因子-β1、降解相關因子金屬蛋白酶-9產生反向調節作用來實現的[27]。但有研究顯示高于生理劑量雌激素可能會促進粘連和纖維化細胞因子釋放，從而促進子宮內膜纖維化，加劇宮腔粘連形成[28]。也有研究顯示在手術前給予雌激素，可以使內膜細胞增生，轉化生長因子-β1局部含量減少和降解相關因子金屬蛋白酶-9局部含量增加，從而減輕宮腔粘連復發[27]。中西醫結合方法治療中重度宮腔粘連的研究顯示取得較好療效，推測與一些中藥的類雌激素作用有關[29]。

2.1.2 血管擴張劑：低劑量阿司匹林、硝酸甘油、枸櫞酸西地那非 等藥物作用主要是通過促進內膜腺上皮生長，同時改善血流灌注，增加內皮生長因子-1，共同促進子宮內膜增生修復。國外相關研究顯示，應用血管擴張劑，可增加 A 型內膜形成，降低宮腔鏡術后再次宮腔粘連率，理論上可以提高妊娠率[30]。進一步研究表明，阿司匹林作用效果與劑量無明顯關系，小劑量阿司匹林即可達到預定效果[31]。國內的一些研究表明中西醫結合方法對部分中重度宮腔粘連女性治療有效，原因考慮為某些中藥有促進并改善局部血流[32]。

2.1.3 孕激素及維生素E：有研究報道，孕激素及維生素E能提高薄型子宮內膜患者的妊娠率，治療中重度宮腔粘連有效。其藥物作用機制主要通過減少轉化生長因子-β1形成，加強降解相關因子金屬蛋白酶-9活性，產生逆調節作用來，減少粘連復發[33]。

2.2 干細胞治療 干細胞具有極強的自我更新能力，并具備多向分化潛能的一類細胞總稱。目前促進內膜再生的研究主要集中在人子宮內膜干細胞、胚胎干細胞、骨髓干細胞及多功能干細胞上。干細胞治療宮腔粘連目前尚處于研究的起步階段，但一經發現就表現出重大的臨床意義，其精深的研究前景成為目前細胞治療的熱點，同時為重度宮腔粘連患者治療帶來新的方向和成為可選用的治療方法之一。但其應用過程中存在一些不容忽視的問題，比如細胞的來源存在倫理爭議；比如提高干細胞移植成活率；比如優化定向誘導分化；比如干細胞及衍生物中未分化細胞有向腫瘤細胞分化的潛能；比如數量少不能滿足治療需求，比如效率差、治療費用高等問題。干細胞治療的可能性、有效性及應用方法問題需要大量的臨床研究分析討論來驗證。

2.2.1 人子宮內膜干細胞(Human endometrialstem cells,hEDSCs)：生理上，子宮內膜表現為周期性及高度的增殖活性和自我更新修復能力，因此提示子宮內膜中可能存在內膜干細胞。多項研究結果已證實并成功分離、培養出子宮內膜干細胞[34]。Singh等[35]對6例宮腔鏡診斷宮腔粘連Ⅲ～Ⅳ級治療失敗患者應用自體干細胞移植，有5例患者恢復月經。2011年Nagori等應用自體內膜干細胞成功治療 1 例重度宮腔粘連患者，治療6個月后內膜厚度增加，并通過輔助生殖技術實現妊娠[36]。Tan等[37]采用自體經血干細胞治療中重度宮腔粘連患者，其中1名患者自然妊娠，2名患者經輔助生殖技術成功妊娠。

2.2.2 胚胎干細胞(Embryonic stem cells,ESC)：來自胚胎的干細胞在再生醫學領域應用上有廣闊前景，它具有向各種組織和器官分化的能力。利用胚胎干細胞在體外分化成子宮內膜樣細胞，將移植分化的內膜樣細胞植入大鼠體內(其進行預處理：子宮角部重度損傷)，成功修復大鼠子宮內膜結構，回復子宮相應生理功能[38]。

2.2.3 骨髓干細胞(Bone mesenchymal stem cells，BMSCs)：其具備分化及增殖修復促進子宮內膜再生功能。Cervelloi等報道骨髓移植后女性子內膜中有10%的血管內皮細胞為骨髓供者來源 ，提示骨髓干細胞是誘導子宮內膜細胞再生，但僅為有限來源[39]。Du等[40]研究報道，在雌鼠體內骨髓干細胞(雄鼠來源)能分化形成子宮內膜上皮，提示骨髓干細胞的移植在宮腔粘連內膜修復中可作為子宮外干細胞補充來源，使子宮內膜重建。

2.2.4 多功能干細胞(Induced pluripotent stem cells,IPS)：其原理可能為在細胞轉錄因子介導下使子宮內膜細胞逆行轉變為多功能干細胞，實現其部分功能。IPS與胚胎干細胞轉化過程大致類似，具有多向分化及極強的自我更新能力。多功能干細胞取自于患者自身的特定細胞，利用基因工程方法重新編程獲得多功能干細胞，轉換為定向內膜樣細胞，用于患者子宮內膜修復治療。

2.3 組織工程學生物材料 組織工程學生物材料[細胞外基質(ECM)]目前用于組織即器官再生和修復方面，臨床治療效果較為肯定的是在整形外科領域：皮膚再造、腹壁缺損、口腔重建、乳腺整形等。來源于哺乳動物組織工程學生物材料的支架其為子宮內膜再生修復提供了一種新的選擇，在中重度宮腔粘連患者治療中前景廣闊[41]。

2.3.1 羊膜：由滋養細胞分化而來，表面光滑有一定的彈性和韌性，無血管、神經和淋巴管，半透明狀。目前臨床研究中應用的兩種類型預防宮腔粘連：新鮮羊膜和凍干羊膜。Gan等研究顯示：重度宮腔粘連患者術后使用凍干羊膜，有效減少宮腔再次粘連形成[42]，未見妊娠相關研究。Amer等研究表明重度宮腔粘連的患者術后將球囊作為支架，將新鮮羊膜或凍干羊膜移植入宮腔，可預防再次宮腔粘連發生，促進子宮內膜再生，且新鮮羊膜比凍干羊膜效果好。

2.3.2 膀胱黏膜層基底膜(UBM)：它是一種衍生細胞外基質生物材料，其保留了完整的基底膜，而這正是內膜實現自我功能性修復的基礎。膀胱黏膜層基底膜免疫原性接近天然豁免，耐受感染，有很高的生物活性和組織再生誘導能力。它被吸收過程中可以促進自我細胞增殖、再生，新鮮的有活力的具備自我修復功能的細胞和組織取代手術后創傷后待修復的組織，使器官組織細胞功能性得以修復，實現結構及功能的重建。有研究報道堿性成纖維細胞生長因子及血管內皮生長因子在組織細胞受損時能夠趨化多種細胞遷移，并促進細胞增殖，能誘導新生血管形成并促進內膜功能性修復[42]。而膀胱黏膜層基底膜也正是通過釋放此類信號分子來實現自我調控，修復內膜。

3結 語目前，宮腔粘連貫穿于計劃生育、婦科、產科和生殖等所有婦產科亞學科，對女性健康有巨大影響。但其病因不明，治療方式目前為多種方法綜合治療，宮腔鏡下手術結合多種預防復發性粘連措施取得一定效果，但存在不足，中重度宮腔粘連患者復發率仍較高，成為婦產科同仁的關注熱點。相信隨著組織學及分子學研究進展，終會找到治療的最佳方式，給女性健康帶來福音。