心腦寧膠囊聯合依達拉奉對老年急性腦梗死病人腦神經損傷和NF-κB通路的影響

毛佳穎，張 斌，馬 莉

急性腦梗死是常見的心腦血管疾病，以中老年病人為主要發病群體，具有高發病率，高致殘率和高復發率等特點。急性腦梗死由于病情發展較快，若得不到及時治療，常常出現并發癥，嚴重危及病人生命。目前治療方面無特效藥，以改善梗死部位血液灌注，緩解損傷神經為主要治療目的[1]。西醫治療雖然能夠取得一定療效，但長期使用會給病人帶來一定的毒副作用，而中醫中藥治療急性腦梗死取了較好的療效，已經受到學者們的廣泛關注[2-3]。核因子-κB(NF-κB)是一種多向轉錄因子，由多個不同亞基構成，在細胞分化和凋亡過程中具有重要的作用。在急性腦梗死病人研究中發現，NF-κB在促進炎癥發生發展過程中具有重要作用。本研究觀察心腦寧膠囊聯合依達拉奉對老年急性腦梗死的臨床療效及NF-κB信號通路的抑制作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2018年12月在我院診治的急性腦梗死病人130例，根據隨機數字表法將病人分為觀察組和對照組，每組65例。觀察組，男41例，女24例，年齡60～80(71.81±7.34)歲；發病時間7～65(34.91±5.16)h；合并疾病：高血壓病48例，冠心病21例，糖尿病31例，高脂血癥35例。對照組，男39例，女26例；年齡60～80(71.08±8.16)歲；發病時間7 ～65 (35.28±6.94)h；合并疾病：高血壓病45例，冠心病22例，糖尿病29例，高脂血癥37例。納入標準：病人均有神經缺損的癥狀和體征，頭顱CT或核磁共振成像(MRI)檢查確診為急性腦梗死；病人或家屬均簽署知情同意書；經醫院倫理委員會審核通過。排除標準：認知功能障礙或者精神性疾病的病人；意識不清者；心、肝、腎等重要臟器功能不全；病人依從性很差；藥物過敏者。兩組年齡、性別、病程、合并疾病等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組病人入院后給予吸氧、脫水、降低顱壓、抗凝、抑制血小板聚集和營養神經等治療，并根據病人情況予以降壓、降糖和降脂等治療。對照組予以依達拉奉注射液(國藥集團國瑞藥業有限公司生產，批號：1604575)30 mg加入100 mL生理鹽水中，在30 min內輸注完畢，每日2次，2周為1個療程，共觀察2個療程。觀察組在對照組基礎上予以心腦寧膠囊(貴州安泰藥業有限公司生產，批號：1600108-789)1.35 g口服，每日3次，2周為1個療程，連續觀察2個療程。

1.2.2 療效評定標準 治療4周后進行療效評價。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分對神經功能缺損進行評價[4]。神經功能缺損≥91%為基本痊愈；神經功能缺損46%～90%為顯效；神經功能缺損18%～45%為有效；神經功能缺損<18%為無效；神經功能缺損增加超過18%為惡化。

1.2.3 腦梗死面積及量表評定 腦梗死面積：病人入院后和治療4周后依據CT掃描結果，根據Pulitono提出的腦梗死體積計算方法，腦梗死體積=長×寬×CT掃描層數×層厚/2。日常生活能力量表(ADL)：評分中共有14個項目，每個項目1～4分，總分14～56分，分數越高，表明神經缺損程度越嚴重。蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分：根據設計共計有11個項目(延遲回憶、抽象、定向、詞語流暢性、句子復述、記憶、注意、命名、立方體視空間技能、鐘表視空間技能和交替連線測驗)，得分范圍為0～30分，分值越高，表明認知能力越好。

1.2.4 血液標本留取與指標測定 治療前和治療后4周清晨抽取靜脈血3 mL，在常溫下靜置1 h后，放入離心機中離心，速度4 000 r/min，半徑為13.5 cm，離心時間為15 min，將上清液保存在-80 ℃的冰箱中，待各種指標檢測。血液黏度采用貝克曼血液分析儀進行檢測；神經元特異性烯醇化酶(NSE)、S100β、腦源性神經營養因子(BDNF)、NF-κB、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1β的檢測采用酶聯免疫吸附法進行檢測，試劑盒采用美國羅氏公司的配套試劑盒。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療后臨床療效及治療前后腦梗死面積、ADL評分、MoCA評分、血液黏度、腦神經營養因子(包括NSE、S100β和BDNF)、NF-κB、TNF-α和IL-1β水平變化。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.31%，對照組總有效率為76.92%，觀察組明顯優于對照組(χ2=4.786，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后腦梗死面積、ADL評分和MoCA評分比較 兩組治療前腦梗死面積、ADL評分和MoCA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后腦梗死面積和ADL評分較治療前明顯降低(P<0.01)，MoCA評分較治療前明顯升高(P<0.01)，觀察組較對照組升高或者降低更為明顯(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦梗死面積、ADL評分和MoCA評分比較 (±s)

2.3 兩組治療前后血液黏度指標比較 兩組治療前全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組較對照組降低更為明顯(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液黏度指標比較 (±s)

2.4 兩組治療前后腦神經營養因子變化 兩組治療前NSE、S100β和BDNF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組NSE、S100β水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組較對照組比較降低更加明顯(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后腦神經營養因子變化比較 (±s)

2.5 兩組治療前后血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平變化 兩組治療前血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組較對照組降低更加明顯(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平變化比較 (±s)

3 討 論

急性腦梗死時腦部血液供應中斷導致腦組織缺血缺氧狀態，供應腦部血液動脈易出現血栓形成，導致血管管腔狹窄，腦組織缺血部位神經組織結構雖完整，但功能出現喪失狀態，一旦再出現缺血再灌注損傷，可加重病情，導致神經元死亡。對于此類疾病的治療主要以維持生命體征，預防并發癥和控制危險因素等治療為主，主要包括抗凝、抑制血小板聚集和保護神經功能等治療[3]。依達拉奉是一種強效的自由基清除劑，也是神經功能的新型保護劑，用藥后能夠有效預防腦細胞的突變和死亡，抑制黃嘌呤氧化酶的活性，有助于清除機體自由基，對保護神經功能具有重要作用[5]。同時依達拉奉具有明顯抑制血管內皮細胞的損傷，清除自由基和保護血腦屏障，對腦梗死和腦水腫等功能具有明顯的改善作用[6]。本研究發現，心腦寧膠囊聯合依達拉奉治療急性腦梗死的療效與對照組比較有明顯提高，對腦梗死面積、ADL評分具有明顯降低，對MoCA評分具有明顯提高，說明心腦寧膠囊聯合依達拉奉能夠促進急性腦梗死面積愈合，減少神經功能損傷和提高病人認知能力。本研究還發現，心腦寧膠囊聯合依達拉奉治療急性腦梗死，與對照組比較能夠緩解機體血液黏度，心腦寧膠囊能夠促進急性腦梗死恢復，其機制可能與心腦寧膠囊組成成分有關[7-9]，組方中有丹參、銀杏葉、薤白、小葉黃楊、大果木姜子等，其中丹參具有抑制血栓形成，促進組織修復，改善心肌功能，保護肝臟作用，具有明顯抗氧化，改善血管內皮細胞的功能；銀杏葉由黃酮類和二萜內脂類組成，具有抗血小板聚集、擴張血管、解除血管痙攣等作用，對大腦具有保護作用；薤白主要含有甾體皂苷、氮化合物和多糖等，主要藥理作用為降脂、抗炎抗菌、促進血液循環、抗栓和增強免疫力等；小葉黃楊主要成分谷甾醇和豆甾醇等，具有降脂作用；大果木姜子具有改善內臟平滑肌、血液流變學，增加局部組織氧供，清除自由基等功能。心腦寧膠囊能夠促進腦梗死病情恢復，改善血液黏度，調節血脂代謝，緩解神經功能的損傷，促進認知能力的恢復。

本研究顯示，心腦寧膠囊聯合依達拉奉治療急性腦梗死，能夠降低機體NSE、S100β水平。S100β是一種具有廣泛生物活性的蛋白質，在細胞增殖、分化和凋亡的過程中具有重要作用，急性腦梗死發生時，神經細胞中的S100β蛋白滲入到血液中，并與腦損傷程度和與否具有密切的聯系[10]。BDNF是一種神經營養因子，與酪氨酸激酶受體結合后起到保護神經元的作用，在急性腦梗死時有大量的BDNF分泌，對神經元的存活、分化和修復具有重要作用[11]。急性腦梗死時神經細胞內NSE釋放進入腦脊液，并與腦組織損傷嚴重程度呈正相關，是腦損傷嚴重程度的標記物[12]。心腦寧膠囊對腦梗死病人具有促進愈合作用，同時可降低機體NSE、S100β水平。

本研究顯示，心腦寧膠囊聯合依達拉奉治療急性腦梗死能夠降低機體NF-κB、TNF-α和IL-1β水平。現已知急性腦梗死時腦組織缺血缺氧，產生大量細胞因子，氧自由基和鈣超載激活NF-κB，NF-κB可以通過多種細胞因子激活，引起神經細胞損傷。炎癥反應是腦梗死后的重要病理生理改變，激活機體產生大量的炎性因子，最終導致炎癥瀑布反應，致腦神經細胞損傷[13]。在此過程中NF-κB作為轉錄因子蛋白家族，參與炎癥各個階段的調控，包括TNF-α和IL-1等細胞因子等。IL-1β是炎癥中的重要細胞因子，介導了炎癥的重要過程，在急性腦梗死病人中血漿IL-1β水平明顯升高，并且與急性腦梗死嚴重程度呈正相關，IL-1β在急性腦梗死發病過程具有重要作用[14]。TNF-α是反應機體炎癥狀態的重要指標，是動脈粥樣硬化的重要危險因素，TNF-α和IL-1β與NF-κB結合后，誘導NF-κB活化和基因轉錄，進而上調TNF-α和IL-1β等細胞因子的表達，形成炎癥的放大效應，導致急性腦梗死病情的惡化[15-17]。本研究發現心腦寧膠囊聯合依達拉奉治療急性腦梗死后，能夠降低機體NF-κB、TNF-α和IL-1β水平，心腦寧膠囊治療后可提高急性腦梗死的臨床療效，可能與抑制NF-κB細胞信號通路有一定的聯系。

心腦寧膠囊聯合依達拉奉治療對老年急性腦梗死療效顯著，可降低血液黏度，緩解神經功能損傷，其機制可能與抑制NF-κB信號通路等有關。