磁共振指紋成像技術及其臨床應用

楊楊，曾軍，范文亮，雷子喬，余建明

磁共振成像是一種功能強大的診斷、預后和治療評估工具，但通常只能定性而不是定量的顯示組織之間的對比以用于表征潛在的病理學信息。近年來，定量MRI技術的出現克服了這一局限性(如T1-和T2-mapping)，但此類方法一次僅能測量一個參數，時間效率低下，掃描時間過長，所獲得的圖像需擬合數學模型用以評估目標參數，如弛豫時間(T1)或信號衰減時間(T2)[1-2]。后續的研究提出了幾種方法來縮短采集時間或在單次采集中提供T1和T2的組合測量[3-11]。然而，臨床應用提出了更高的要求，希望能既快速又準確地進行定量參數的測量，磁共振指紋(MRF)技術的誕生使其成為可能[12-14]。這項技術旨在實現一次采集即可提供多個參數的測量，例如T1、T2、相對自旋密度、B0和磁場不均勻性(偏共振頻率)等。 MRF完全改變了定量MRI的執行方式，定量化分析組織器官的特性，使醫師能夠更好地區分健康和病理組織，在隨訪研究中能更容易客觀地比較不同的檢查結果[15]，并且較常規的加權成像方法能更準確的反映細胞水平的潛在變化[16-17]。定量成像對評估具有微觀特征變化的疾病至關重要，如心臟彌漫性纖維化、鐵或肝臟脂肪沉積[18-20]。

MRF成像技術原理

近兩年GE公司推出的MAGIC技術可以通過一次掃描序列獲取幾乎涵蓋臨床應用中各種所需的對比度圖像，如T1WI、T2WI、FLAIR圖、STIR圖、相位敏感反轉恢復(phase sensitive inversion recovery,PSIR)圖和雙反轉恢復(Dual IR,DIR)圖等，同時得到T1、T2以及質子密度(proton density,PD)的定量信息，是一種全新的MR影像采集方式。實現這一技術的關鍵是磁共振弛豫率與質子密度定量圖譜的獲取。在磁共振成像中，了解了組織的弛豫信息，即可根據“Bloch方程”獲得組織在任何一種可能的參數設定下所呈現的圖像信息。MRF技術與Magic技術兩者雖然在技術關鍵點的實現方式上有所不同，但都是一次掃描即可進行多參數測量，并且根據數學模型推導出組織信息。

1.MRF成像序列

最初的定量MR成像方法需要進行多次掃描獲得所需數據，不斷重復相同的采集模式，如射頻激發角(翻轉角)、TR和梯度模式，直到獲得傅里葉域(也被稱為k空間)中的所有所需數據，然后使用傅立葉變換重建每個圖像，并且對每個體素進行非線性擬合處理。對于MRF成像，翻轉角、TR和采集軌跡在整個采集過程中以偽隨機的方式變化，為每個組織生成不相干的信號，從而提供用于識別組織信息的獨特“指紋”。MRF序列是基于平衡穩態自由進動(balance steady state free precession,bSSFP)或真穩態自由進動快速成像(true fast imaging with steady state precession,TrueFISP)序列，它對T1、T2和偏共振頻率敏感，并且該序列產生的穩態信號已經被我們熟知[21]。其中翻轉角以正弦方式變化從而平滑地改變磁化的瞬態，變化范圍在0～60°和0～30°之間交替，產生具有250個時間點(圖像)的周期。在該信號的基礎上，添加隨機變化以引起具有相似參數的組織時間演變的差異。在每半個周期之后，將50個翻轉角設置為0以允許信號恢復。TR的變化基于Perlin噪聲[22]，范圍為9.34～12.00 ms。上述只是參數如何隨機變化的1個例子，其它的隨機模式已經過測試，證實MRF技術并不局限于一組特定的參數設置[23]。在采集序列開始時發射反轉恢復脈沖，以增強組織之間T1的差異。對于每個TR，重建嚴重欠采樣的圖像。得到的原始圖像中的每個體素都包含一個簽名指紋，稍后將用于匹配識別。獲取的圖像總數(也稱為時間點)可能因采集而異，范圍為1000～2500，取決于圖像分辨率、欠采樣率和使用的匹配方法等。采集軌跡在大多數情況下使用可變密度螺旋軌跡[24](圖1b)，因其具有最小時間梯度和零力矩補償。例如，有一種填充軌跡的方法已成功應用于128×128的矩陣，需要1個插入來完全采樣k空間的中心和48個交錯插入以完全采樣k空間的外部區域。在256×256矩陣的情況下，需要24個插入以完全采樣內部區域和48個插入以完全采樣外部區域。在每個TR內，獲取一個插入并用于重建圖像。隨后TR中的插入與前一個相比旋轉7.5°(≈2π/48)。隨著MRI技術的發展，其它類型的序列也可以實現MRF技術。例如，MRF技術應用于穩態進動序列FISP以避免出現在寬視場掃描或高場強掃描儀中出現的條帶偽影。FISP序列仍然對T1和T2敏感，但對偏共振頻率不敏感。由于每個TR內的不平衡梯度導致產生的信號是體素內的自旋總和，使得序列免受條帶偽影的影響。不平衡梯度導致FISP序列與TrueFISP相比具有更短的瞬態，由于這個原因，翻轉角需要不同的偽隨機變化以保持信號和欠采樣圖像之間的不相干性并且識別產生的指紋：翻轉角基于正弦變化，在達到最大值的半周期內進行隨機變化，范圍為5°～90°。TR的變化基于Perlin噪聲模式，其范圍為11.5～14.0 ms。

2.字典生成

字典可以被視為MRF框架的核心。它是包含從采集數據中可以觀察到的所有可能的信號演變的數據庫，并且可以識別每個體素內的組織。與法醫指紋識別過程一樣，MRF僅在數據庫足夠大時才有效。在MRF中，使用在采集期間模擬自旋行為的算法在計算機上生成字典，從而預測實際的信號演變。在基于TrueFISP的采集情況下，給定一組感興趣的組織參數，采用Bloch方程模擬采集序列對自旋的各種影響[26]。因此，MRF可以檢索的信息與模擬的物理效應相關。在研究初期，MRF中僅包括對T1、T2和偏共振的模擬，但現在可以模擬和提取更多的組織特征，如部分體積、擴散和灌注[13,27]。字典的一個關鍵方面是它的大小：為了確保識別采集中存在的任何可能的組織參數，需要模擬T1、T2和偏共振頻率的廣泛組合。例如一種參數范圍的標準TrueFISP字典總共有363,624種可能的組合，在使用基于C++腳本的標準臺式計算機計算1000個時間點的這種字典需要大約2.5min、2.5GB內存。字典容量和分辨率的進一步增加將提高所獲得圖譜的準確性，代價是重建時間的增加和對存儲器有更高的要求。

與上述方法相比，FISP采集序列的模擬則不同。由于FISP采集需要模擬不同頻率的多個等色線，然后將它們組合在一起，通過Bloch方程的模擬過程是耗時的。一種高效的模擬是擴展相位圖(extended phase graph，EPG)[28]，其中受序列影響的自旋系統可以表示為離散的相位狀態集，非常適合模擬由不平衡梯度導致強烈失相位的自旋信號的演化過程。上文提到，與TrueFISP采集相比，FISP序列對偏共振效應不太敏感，因此相應的字典僅包括T1和T2作為目標參數。在標準臺式計算機上18,838個字典條目可以在大約8分鐘內計算完成、1.2GB內存。

3.匹配

在數據采集之后，將每個體素的指紋標準化為規范單位并與所有標準化后的字典條目進行比較以識別給定體素中的組織，通過獲取體素信號和每個模擬指紋信號之間的內積，返回最高值的條目被認為是最能代表組織特性的條目，并且相應的T1、T2和偏共振值被分配給該體素。相對自旋密度(M0)圖被計算為獲取的指紋和模擬的指紋之間的縮放因子。內積法已被證明是一種合理且可靠的操作方法，即便在由于欠采樣或甚至存在有限量的運動偽影而導致低SNR的情況下也能正確地分辨組織。

由于不同信號演變之間的不連貫性，該方法還具有區分單個體素內存在的不同組織成分(部分體積效應)的潛力。含有不同組織體素的指紋(S)可以看作不同組分(D)的加權(S=Dw)。如果不同的組分是先驗已知的，前一個等式的適當逆解D-1S=w，將為每個體素提供每個不同組織的權重[29-30]。對于MR框架的臨床實用性而言，在合理的時間內執行此操作至關重要，而使用內積的直接匹配是準確的。

通過在時間維度或參數組合維度壓縮字典可以潛在地加速匹配，從而減少需要執行的比較總數。對于TrueFISP字典，應用奇異值分解(singular value decomposition,SVD)在時間維度上壓縮字典，可以將匹配時間減少3.4倍，FISP字典最多為4.8倍。基于SVD的字典壓縮方法的估計參數精度減少率不到2%，字典被投影到由SVD獲得的前25～200個奇異向量所跨越的較低維度的子空間。將獲取的指紋投影到相同的子空間上，并且使用投影的信號和壓縮的字典來執行匹配。該框架減少了計算的數量，盡管在子空間上添加了數據投影的操作，但是仍然減少了最終的計算時間。

減少匹配計算時間的另一種方法是減少參數組合維度。其中一種快速匹配算法中具有強相關性的字典條目被組合在一起，生成最能代表該組織的新信號[31]。首先，所獲取的指紋與每個組的代表信號匹配，僅考慮返回最高相關性的組然后匹配；然后，找到指紋與參數分配的剩余字典條目之間的最佳擬合即可。

4.欠采樣和運動

MRF獲得的參數圖是模式識別算法的結果，與傳統的重建技術相反。這使得MRF對各種圖像偽影更加穩定。通過FA、TR和填充軌跡的隨機變化使得這項技術得到加強，不僅可以區分不同組織的指紋，而且還能增加指紋之間的不相干性。只要噪聲或欠采樣偽影與信號不相干，匹配就可以識別基礎信號演變，即使在低信噪比或加速條件下也是如此。另外，即使使用模糊或部分指紋的情況下，MRF也夠在有運動狀態影響的情況下提供參數圖而沒有任何殘余運動偽影。

MRF在臨床研究中的應用

通過MRF研究獲得的T1、T2值與常規T1-和T2-mapping以及文獻中公布的方法得出的結果顯示出良好的相關性[13-14,32-33]。在臨床前和動物研究中也已證明了MRF的效用[34-35]。MRF的臨床應用主要集中在大腦和前列腺上，其在腹部、肌肉骨骼和心臟應用中也顯示出了潛力。

1.腦弛豫測量

關于MRF描述中顯示灰質和白質的T1和T2值具有良好的文獻相關性，而CSF的T2值存在輕微的不匹配[12]。Badve等[36]使用相同的MRF框架評估了56例健康志愿者中不同腦區的T1和T2測量值。 在這項研究中，每層的采集時間為31 s，分辨率為1.2 mm×1.2 mm×5.0 mm。與常規mapping相比，MRF衍生的弛豫測量同時提供了T1和T2值的快速估計，并證明了區域差異以及與年齡和性別的相關性。

MRF還被用于表征和區分各種腦腫瘤。在一項對31例腦腫瘤患者的研究中，MRF衍生的T1和T2值用于鑒別膠質瘤和轉移灶。與轉移灶相比，低級別膠質瘤的平均T2值顯著不同[(172±53) vs. (105±27) ms，P=0.004)[37]。最近正在進行的關于腦腫瘤的MRF研究是針對使用容積3D MRF序列來改善病變可視化、評估治療反應以及識別放射性壞死和腫瘤復發[38]。

2.前列腺

在已發表的關于MRF應用于前列腺的研究中，評估了使用MRF-自由進動穩態序列(steady state free precession,SSFP)組合和ADC映射檢查的可行性，用于將癌癥與前列腺外周區域的正常前列腺組織分離。將MRF-SSFP序列添加到常規前列腺MRI掃描方案中，并使用常規T2WI作為參考，在MRF生成的T1和T2圖以及DWI上繪制ROI。MRF采集時間為每層39 s，分辨率為1 mm×1 mm×5 mm[39]。癌癥的平均T1、T2和ADC值顯著低于正常周邊區域[(1628±344) vs. (2247±450)ms，(73±27) vs. (169±61)ms，(0.773×10-3±0.331×10-3) vs. (1.711×10-3±0.269×10-3)mm2/s；P均<0.0001]，三者聯合應用獲得的AUC達0.99。重要的是，ADC和T2聯合應用鑒別高中級別與低級別前列腺癌的AUC達0.83。該研究表明，MRF具有識別高級別前列腺癌的潛力。最近正在進行的關于前列腺MRF的應用包括對T1和T2值與腫瘤侵襲性的關系進行相關性分析，并指導腫瘤的靶向活檢。

3.腹部

采用MRF進行腹部成像具有獨特的挑戰性，并且需要修改原始的MRF序列。其中包括開發快速成像序列，實現在一次屏氣中采集所需的數據，提高空間分辨率，覆蓋腹部內的各種組織，并補償B0和B1不均勻性。目前已經提出了幾種使用MRF框架對腹部進行成像的方法[40]。陳等[14]采用了一種方法，通過基于Bloch-Seigert方法的單獨掃描測量B1變化，并將相應的值納入字典中，以減少B1不均勻性對組織特性的影響。另外，針對B0不均勻性的魯棒性，使用基于SSFP的MRF采集序列。該序列在無癥狀受試者的腹部MRI檢查中得到了驗證，獲得的各種腹部器官的T1和T2值與文獻一致[14]。該序列的臨床應用也在6例肝臟轉移性腺癌患者(20處病變)中進行了測試。轉移瘤的平均T1和T2值分別為(1673±331)和(43±13) ms，與周圍肝實質[分別為(840±113)和(28±3) ms，P<0.0001和P<0.01]和對照組肝實質[(745±65)和(31±6) ms，P<0.0001和P=0.021]顯著不同。此次采集的總掃描時間(包括B1-mapping的時間)為每層19 s，分辨率為1.9 mm×1.9 mm×5.0 mm。MRF框架減少了B1不均勻性對估計組織特性的影響。

4.肌肉骨骼

MRI是肌肉骨骼成像中的重要一環，能夠提供卓越的軟組織對比，并區分肌肉骨骼成像中觀察到的各種組織，即骨髓、肌肉、脂肪、軟骨、肌腱和軟組織。在存在整形外科植入物的情況下成像是MRI的一個具有挑戰性的方面，因為圖像受到RF場變化的影響，并且植入物導致某些區域信號丟失。克隆B1不均勻性的MRF方法，如Cloos等[40]提出的方法在存在整形外科植入物的情況下成功獲得了沒有偽影的組織圖。生成這些圖譜的分辨率為1.4 mm×1.4 mm×5.0 mm，18個層面，生成時間約為8 min。

5.心臟

心肌組織特性映射已經成為心臟成像的焦點，因為它可以比傳統的心臟成像更早地檢測出病理學改變。Hamilton等[41]描述的心臟MRF使用16個心動周期的屏氣獲取，同時估計T1、T2值和M0值，分辨率為1.6 mm×1.6 mm×8.0 mm。在健康志愿者中比較MRF與傳統的mapping方法獲得的T1和T2值，顯示出良好的一致性。進一步的技術發展涉及減少完成整個心臟范圍容積采集的掃描時間并優化所獲得的M0值。

6.微血管結構

MRF框架也已擴展到表征微血管特性，稱為MR血管指紋圖譜(MRvF)。與磁共振腦氧代謝成像不同[42]，Christen等[43]描述了一種新的MRF方法來測量微血管特性，如腦血容量(CBV)、平均血管半徑(R)和血氧飽和度(SO2)。采集序列為基于自由感應衰減和自旋回波序列的梯度回波序列。在注射鐵基對比劑(ferumoxytol)之前和之后的2分鐘進行采集。在對比劑注射之前和之后使用不同的數學模型模擬二項式，并且使用對比劑注射前、后的對比度信號演變的比率作為指紋。通過使用最小二乘法來確定觀察到的指紋與字典之間的最佳擬合，以生成基于體素的CBV、R和SO2圖。使用1.6 mm×1.6 mm×1.5 mm的分辨率進行鐵對比劑注射前、后的MRI掃描，掃描時間為4 min。初步結果顯示灰質和白質在CBV圖上具有較高的對比度，表明灰質和白質量存在血流灌注差異，而R和SO2圖上上述表現更均勻。其它相關研究進一步建立在此基礎上并在大鼠研究中應用MRvF以獲得更真實的血管圖或評估中風和腦腫瘤中微血管特性的差異[44]。 Lemasson等[44]測試了115只大鼠的MRvF，分為3種模型，即腦腫瘤、中風和健康動物，同時獲得微血管結構(即血容量分數，血管直徑)和功能(血氧)圖譜。將這些發現與常規MRI方法和組織病理學結果進行比較以驗證。 MRvF可以在腫瘤和中風模型有效地區分具有不同行為的健康和病理性腦組織。這種微觀特性的體內評估，如果有效地轉化在臨床應用中，有望改善對腦疾病的診斷和管理。

7.血流灌注分析

ASL是一種前景廣闊的不使用對比劑的MR灌注成像技術。由于ASL信號受到多個血流動力學參數的影響，Su等[45]最近探討了基于MRF框架的ASL技術的可行性，一次掃描可獲得多個血流動力學參數。采用EPI讀數進行MRF-ASL采集，全腦覆蓋掃描時間為3 min，分辨率為2.8 mm×2.8 mm×10.0 mm。根據所使用的數學模型提取不同的血液動力學參數并與字典值進行比較。該序列在志愿者中使用高碳酸血癥激發驗證，顯示出CO2分壓增好導致的血流灌注增加，以及在Moya-Moya疾病患者中在具有狹窄的頸內動脈的一側進行對比劑推注后對比劑到達時間延遲。

小結與展望

磁共振指紋識別是MRI的一種新技術，其脈沖序列設計不旨在獲取圖像，而是直接測量組織特性。在MRF中，每個不同的組織產生獨特的信號演變，并將其與一組理論信號演變相匹配，以測量單次采集中的若干組織特性，這些特性可以協同地提供所有信息以幫助診斷，預后和治療評估。MRF的模式識別特性使得采集對欠采樣和運動等偽影具有魯棒性，這對于將多參數mapping技術成功運用到臨床環境中是至關重要的。未來，MRF可能會在成像生物標志物和新型療法的開發中發揮作用。序列設計、效率、采集速度、后處理步驟和圖像質量的改進是連續不斷的過程。MRF的臨床驗證要求建立跨學科的生物醫學工程和臨床團隊，這些團隊可以同時開發新的假設并在各種臨床應用和器官系統中測試該技術。這可以幫助MRF成為有效的臨床工具，并促進開發快速的“一次掃描，多參數定量”的MR成像方法。