程序性死亡受體 1單抗治療多線化療失敗晚期腫瘤患者的療效及安全性分析

趙盼，桑蝶，張育榮，范善民

北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100122

近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），特別是以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）為靶點的ICI在腫瘤治療中取得了突破性進展，為患者帶來了生存獲益，改變了腫瘤現(xiàn)有的治療格局。國外有研究顯示，納武單抗對多種晚期腫瘤有顯著療效，包括復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌等[1]，但臨床的使用經(jīng)驗和最佳治療模式仍在探索階段。本研究探討國產(chǎn)PD-1單抗——特瑞普利單抗，治療多線化療失敗晚期惡性腫瘤的療效和不良反應(yīng)，并初步探討最佳治療模式，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年4月至2020年2月在北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院接受PD-1單抗治療的多線化療失敗晚期腫瘤患者的臨床資料。納入標準：均經(jīng)組織學或細胞學確診為腫瘤晚期；既往至少一線全身治療失敗；美國東部協(xié)作腫瘤組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2分；經(jīng)計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查證實有可評價的客觀病灶。排除標準：合并活動性或自身免疫性疾病；合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能不全；近3周內(nèi)使用過全身免疫抑制劑；對本研究藥物成分過敏。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入13例晚期腫瘤患者，臨床分期均為Ⅳ期，其中男6例，女7例；年齡40～72歲，中位年齡50歲；ECOG PS評分為0～1分4例，2分9例；病理類型：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4例，小細胞肺癌1例，非小細胞肺癌2例，胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例，彌漫性大B細胞淋巴瘤1例，軟組織肉瘤3例，食管鱗狀細胞癌1例；治療方案：特瑞普利單抗+化療6例，特瑞普利單抗+靶向治療6例，特瑞普利單抗+化療+靶向治療1例；治療線數(shù)：2～3線5例，4～6線5例，7～8線3例；轉(zhuǎn)移器官數(shù)量：＜3個2例，≥3個11例。

1.2 治療方法

第1天，特瑞普利單抗240 mg，靜脈滴注，與化療和（或）靶向藥物聯(lián)合治療：聯(lián)合化療6例，其中白蛋白紫杉醇4例，吉西他濱+奧沙利鉑1例，吉西他濱+奈達鉑1例；聯(lián)合靶向治療6例，其中曲妥珠單抗2例，安羅替尼4例；聯(lián)合化療和靶向治療1例，為長春瑞濱+阿帕替尼。

1.3 觀察指標和評價標準

所有患者接受PD-1單抗治療前均接受血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、血淀粉酶、心肌酶譜及心電圖等檢查，每化療2個周期接受胸腹部CT或MRI評估療效，并詳細記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。①參照免疫相關(guān)反應(yīng)標準評估兩組患者的臨床療效[2]：免疫相關(guān)性完全緩解（complete response，CR），在間隔不少于4周的兩次連續(xù)的觀察點均證實所有病灶消失；免疫相關(guān)性部分緩解（partial response，PR），在至少間隔4周的兩次連續(xù)的觀察點均證實總腫瘤負荷較基線腫瘤負荷下降50%及以上；免疫相關(guān)性病情穩(wěn)定（stable disease，SD），在兩次連續(xù)的觀察點證實總腫瘤負荷較基線腫瘤負荷下降不足50%，或增加不足25%；免疫相關(guān)性疾病進展（progressive disease，PD）：在至少間隔4周的兩次連續(xù)觀察點的任一時間檢測到總腫瘤負荷較基線腫瘤負荷增加至少25%。發(fā)現(xiàn)可測量病灶需要納入總腫瘤負荷再評價是否是疾病進展；新發(fā)現(xiàn)不可測量病灶不定義為疾病進展。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進展生存期（progress free survival，PFS）指從接受PD-1單抗治療開始至首次出現(xiàn)PD或死亡的時間，總生存期（overall survival，OS）指從接受PD-1單抗治療開始至死亡或最后隨訪時間。②治療期間依據(jù)免疫治療相關(guān)毒性的管理（2020.V1）[3]評估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

所有患者總共完成75個周期的治療，每例患者2～14個周期，中位治療周期數(shù)為5。給予PD-1單抗治療期間獲得CR 2例，PR 1例，SD 7例，PD 3例，ORR為23.0%，CBR為76.9%。特殊病例：①1例小細胞肺癌患者多臟器轉(zhuǎn)移、一線治療失敗后，PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療6個周期后療效達到PR，因客觀原因停藥4月，再次復(fù)查評價療效達到CR。②1例肺低中分化腺癌患者在使用PD-1單抗5個周期后療效評估SD，因故未繼續(xù)使用PD-1單抗治療，停藥后3個月因腫瘤進展死亡。本研究治療期間出現(xiàn)2例非典型反應(yīng)，考慮為假性進展，繼續(xù)使用PD-1單抗治療，最終1例療效達到PR，另1例療效達SD。（表1）

2.2 預(yù)后情況

所有患者隨訪截止時間為2020年5月17日，隨訪時間3～13個月，中位隨訪時間為9個月，無失訪病例，隨訪率100%，其中4例因疾病進展死亡，其余9例均生存，中位PFS為7個月，中位OS為9個月。

2.3 不良反應(yīng)情況

13例晚期腫瘤患者的主要不良反應(yīng)為血液學毒性，其次為類流感樣癥狀、肝功能損傷和胃腸道反應(yīng)；且多數(shù)為可耐受的Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，Ⅲ級及以上不良反應(yīng)2例，其中Ⅲ級血淀粉酶升高1例，Ⅳ級白細胞下降1例，對癥處理后均未影響繼續(xù)治療。（表 2）

3 討論

晚期腫瘤患者往往經(jīng)多線治療后疾病進展，生存期短，生活質(zhì)量不佳。免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)顛覆了人們對傳統(tǒng)抗腫瘤治療的認知，為晚期腫瘤患者帶來了新希望。目前，PD-1/PD-L1通路是臨床免疫檢查點抑制劑作用較多的信號通路之一。首先上市的針對PD-1/PD-L1檢查點的單克隆抗體主要是納武單抗、帕姆單抗、阿特珠單抗，均已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于多種惡性實體瘤的治療，臨床療效顯著[4]。

表1 13例晚期腫瘤患者的治療情況及近期療效

本研究納入的13例患者接受PD-1單抗治療在ORR和CBR方面均取得了令人滿意的結(jié)果，但仍有兩個值得思考的現(xiàn)象：①1例小細胞肺癌患者在使用6個周期的PD-1單抗后評估療效為PR，在中斷治療4個月獲得CR的滿意效果。這種PD-1單抗具有起效后長期有效的特點[5]，在該病例中亦得到驗證。②另外1例肺低中分化腺癌患者在使用PD-1單抗5個周期后療效評估SD，因故未繼續(xù)使用PD-1單抗治療，停藥后3個月因腫瘤進展死亡。Jansen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，最佳治療效果達到PR或SD的患者中斷治療后，進展的風險可能會更高。本研究的2個特殊病例均為中斷治療，分別體現(xiàn)了免疫檢查點抑制劑使用中的兩個不同特點。還需要注意的是，免疫治療期間可能存在假性進展現(xiàn)象，其中2例患者均先出現(xiàn)了腫瘤病灶的增大或新發(fā)病灶，考慮為假性進展，繼續(xù)使用PD-1單抗，最終1例患者療效評價PR，另1例評價為SD。表明在免疫檢查點抑制劑參與治療的方案中，建議參照免疫相關(guān)反應(yīng)標準評價并充分考慮非典型反應(yīng)的存在，可減少免疫治療的過早終止。此外，最終評價為CR的2例患者均是在二線治療方案中使用PD-1單抗治療，越早線數(shù)使用是否能獲得更高的客觀有效率，尚需進一步擴大樣本量證實。

本研究中13例晚期腫瘤患者均接受PD-1單抗的聯(lián)合治療，關(guān)于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療，多項研究顯示，聯(lián)合治療方案可調(diào)控腫瘤微環(huán)境免疫因子的活性，并與免疫檢查點產(chǎn)生協(xié)同作用，從而達到增強抗腫瘤療效的作用[7-10]。但也有研究報道，無論單獨使用還是聯(lián)合使用PD-1單抗，OS及PFS均無明顯差異[11]，但聯(lián)合治療引起的不良反應(yīng)明顯更強[12-13]。關(guān)于聯(lián)合治療療效和不良反應(yīng)的機制尚需進一步開展系統(tǒng)性、大樣本的對照研究。

一項關(guān)于免疫檢查點抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，約66%的患者至少出現(xiàn)過一項不良反應(yīng)，其中約14%是嚴重不良反應(yīng)[14]。本研究中61.5%的患者至少出現(xiàn)過一項不良反應(yīng)，但大部分為Ⅰ～Ⅱ級的輕度反應(yīng)，與上述研究結(jié)果相近。本研究中的多數(shù)不良反應(yīng)在治療2～3個周期出現(xiàn)，但未出現(xiàn)無法耐受不良反應(yīng)而中斷治療的病例。Ⅲ級以上反應(yīng)中，Ⅳ級白細胞下降1例，考慮主要與同時使用骨髓抑制明顯的細胞毒藥物（吉西他濱+奧沙利鉑）有關(guān)；1例Ⅲ級血淀粉酶升高，考慮為免疫不良反應(yīng)，經(jīng)多學科會診討論排除胰腺炎的診斷。本研究中甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率為23.0%，Osorio等[15]報道，接受PD-1/PD-L1單抗治療會影響機體的體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身免疫性抗體，部分患者在抗甲狀腺抗體升高的同時伴有甲狀腺疾病。至于使用PD-1單抗引起的大部分不良反應(yīng)與機體免疫系統(tǒng)的過度激活相關(guān)，通常是口服糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，同時暫停其使用，根據(jù)臨床經(jīng)驗為不同不良反應(yīng)提供詳盡的指導(dǎo)[16-18]。

綜上所述，晚期惡性腫瘤患者一般治療效果不佳，預(yù)后極差，但通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗治療多線化療失敗的晚期惡性腫瘤療效滿意，其總體不良反應(yīng)低，安全性好，具有臨床應(yīng)用價值，但其最佳應(yīng)用時機及使用模式值得進一步研究。

表2 13例接受PD- 1單抗治療患者的不良反應(yīng)情況