基于惰性C(sp3)-H胺化反應(yīng)設(shè)計(jì)合成新型伯胺-硫脲有機(jī)催化劑

練鵬飛， 王訓(xùn)輝， 張書(shū)宇

(上海交通大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院， 上海 200240)

不對(duì)稱(chēng)催化是現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中最活躍且最有吸引力的研究領(lǐng)域之一[1].自2000年List等[2]報(bào)道脯氨酸催化的不對(duì)稱(chēng)羥醛縮合反應(yīng)以來(lái)，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注，并取得了顯著的研究進(jìn)展，成為酶催化和金屬催化的一種強(qiáng)有力的替代或補(bǔ)充手段[3-5].由于反應(yīng)操作簡(jiǎn)單、條件溫和、高效環(huán)保，有機(jī)催化被認(rèn)為是最有希望的實(shí)用合成工藝之一[6-7].在此背景下，研究人員致力于開(kāi)發(fā)各種高效的有機(jī)催化劑用于實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)[8].其中，手性骨架上同時(shí)具有硫脲和胺基結(jié)構(gòu)的雙功能化合物已經(jīng)成為一類(lèi)重要的有機(jī)催化劑，并在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用[9-10].目前，除了手性叔胺-硫脲催化劑[11]已經(jīng)取得了不少進(jìn)展，具有伯胺-硫脲結(jié)構(gòu)的雙功能有機(jī)催化劑也獲得了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注[12].由于許多高效酶(Aldol酶、脫氫酶和脫羧酶等)的催化位點(diǎn)位于伯胺上，激發(fā)了不同研究小組利用伯胺-硫脲開(kāi)發(fā)新的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化的興趣.近些年來(lái)，化學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一系列基于不同手性骨架的伯胺-硫脲有機(jī)催化劑[13-17]，考慮到催化劑中微小結(jié)構(gòu)的變化通常會(huì)使得反應(yīng)活性或者對(duì)映選擇性發(fā)生極大改變，設(shè)計(jì)合成新型且結(jié)構(gòu)多樣的有機(jī)催化劑對(duì)于實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)合成來(lái)說(shuō)至關(guān)重要.

由于過(guò)渡金屬催化的C-H活化具有簡(jiǎn)潔、高效、原子經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，將其應(yīng)用于小分子催化劑的開(kāi)發(fā)無(wú)疑會(huì)使得催化劑的合成更為簡(jiǎn)潔高效，且結(jié)構(gòu)更加多樣.近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的碳?xì)浠衔镏苯覥-H胺化反應(yīng)已成為一種重要的合成工具，可以在底物的理想位置直接引入氨基生成含氮分子.到目前為止，直接的碳?xì)浒坊磻?yīng)已經(jīng)有了較為充分的發(fā)展[18]，但是之前的研究工作更多關(guān)注于反應(yīng)本身，對(duì)于產(chǎn)物的衍生和應(yīng)用的研究相對(duì)較少.最近，Bai等[19-20]開(kāi)發(fā)了一種新型Pd催化的酰胺導(dǎo)向的羰基β位亞甲基上進(jìn)行的直接C-H鍵氨基化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用大位阻的偶氮二甲酸二叔丁酯[19-23]作為氮源時(shí)，手性的氨基酸底物可以得到光學(xué)純的手性二胺產(chǎn)物，該產(chǎn)物可經(jīng)過(guò)后續(xù)的衍生得到一系列新型有機(jī)小分子催化劑.本文使用直接的C-H胺化方法在底物中引入氨基，以商業(yè)可得的L-苯丙氨酸為起始原料設(shè)計(jì)合成了新型伯胺-硫脲催化劑，通過(guò)該策略可使得催化劑結(jié)構(gòu)更為多樣，為催化劑的設(shè)計(jì)合成提供了新的選擇.

1 催化劑的設(shè)計(jì)與合成

該催化劑從L-苯丙氨酸出發(fā)，利用Bai等[19-20]開(kāi)發(fā)的Pd催化的酰胺導(dǎo)向的羰基β位亞甲基上進(jìn)行的直接C-H鍵氨基化反應(yīng)，用以L-苯丙氨酸為母核的底物，偶氮二甲酸二叔丁酯作為氮源可以大于20∶1的非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的氨基化產(chǎn)物.該化合物具有有機(jī)催化劑中常見(jiàn)的手性1，2-二胺結(jié)構(gòu)，可通過(guò)簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化得到關(guān)鍵中間體化合物4，化合物4可通過(guò)簡(jiǎn)單衍生得到一系列常見(jiàn)的雙功能催化劑.由于用的是直接C-H胺化方法引入其中一個(gè)氨基，可以使得催化劑的結(jié)構(gòu)更加多樣化，為設(shè)計(jì)合成新型有機(jī)催化劑提供了新的選擇.在此，本文從簡(jiǎn)單的L-苯丙氨酸出發(fā)合成了關(guān)鍵的中間體化合物4， 合成路線如圖1所示.其中：overnight為過(guò)夜；rt為室溫；reflux為回流；Phth為鄰苯二甲酰基；Boc為叔丁氧羰基；DCM為二氯甲烷；Pd(TFA)2為三氟乙酸鈀；AgOAc為醋酸銀；t-AmylOH 為2-甲基2-丁醇； Et3N為三乙胺；TFA為三氟乙酸；PIP-NH2為2-(2-吡啶基)-2-丙胺；x為摩爾分?jǐn)?shù).

圖1 關(guān)鍵中間體4的合成

該合成路線首先將L-苯丙氨酸中的氨基用鄰苯二甲酰基進(jìn)行保護(hù)，然后將Phth保護(hù)的氨基酸轉(zhuǎn)化為酰氯，再與吡啶異丙胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺底物1.隨后，化合物1與偶氮二甲酸二叔丁酯在Pd催化下發(fā)生直接的C-H鍵氨基化反應(yīng)合成化合物2.隨后，化合物2在三氟乙酸的條件下進(jìn)行叔丁氧羰基的脫除，接下來(lái)將得到的聯(lián)氨使用Ni/H2還原得到相應(yīng)伯胺，隨后將伯胺使用Boc保護(hù)得到化合物3，然后在水合肼的作用下脫除Phth保護(hù)得到關(guān)鍵中間體化合物4.

化合物4可經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化得到有機(jī)催化劑中常見(jiàn)的伯胺-硫脲雙功能催化劑，叔胺-硫脲雙功能催化劑，伯胺-磺酰胺雙功能催化劑等結(jié)構(gòu).考慮到伯胺-硫脲催化劑在催化各種高度對(duì)映選擇性的轉(zhuǎn)化過(guò)程中的實(shí)用性，本文設(shè)計(jì)合成了新型結(jié)構(gòu)的伯胺硫脲催化劑(CatA).首先，化合物4與3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯發(fā)生親核加成合成硫脲化合物5，然后在鹽酸/甲醇的作用下脫去Boc保護(hù)得到相應(yīng)的伯胺-硫脲催化劑.

為了考察CatA的催化性能，本文嘗試將其作為有機(jī)小分子催化劑應(yīng)用于異丁醛和硝基烯烴的不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)中[24-27]，反應(yīng)48 h即以85%的收率和95%的對(duì)映體過(guò)量值(ee)得到目標(biāo)產(chǎn)物.這一結(jié)果顯示該催化劑具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景，有關(guān)該催化劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)正在開(kāi)展.

圖2 新型催化劑的合成與應(yīng)用

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 化合物 1 的制備

向250 mL燒瓶中加入L-苯丙氨酸(4.96 g，30 mmol)和鄰苯二甲酸酐(4.89 g，33 mmol)，將其置于160 ℃，緩慢攪拌至固體逐漸熔融，待固體熔融后，于同樣溫度快速攪拌2 h，停止加熱，取出磁子.冷卻至室溫后，分別用6 mL丙酮和6 mL 二氯甲烷洗滌得到固體.將所得固體溶于60 mL二氯甲烷(重蒸)，降溫至0 ℃，并滴加二氯亞砜(3.05 mL，42 mmol)，滴加完畢后升溫至60 ℃回流過(guò)夜.待反應(yīng)完全，停止攪拌，減壓除去二氯甲烷和二氯亞砜,得到相應(yīng)的酰氯粗品.加入60 mL 二氯甲烷(重蒸)，降溫至0 ℃，并加入三乙胺(8.4 mL，60 mmol)和吡啶異丙胺(3.26 g，24 mmol)，緩慢升至室溫，反應(yīng)24 h.待反應(yīng)完全后，加入15 mL冰水淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，隨后將有機(jī)相干燥、濃縮、柱層析(洗脫梯度：石油醚/乙酸乙酯=6∶1-1∶2)，得到化合物1，為淡黃色固體(7.79 g，收率 63%).

2.2 化合物2的制備

向150 mL封口瓶中加入化合物1(2 g，4.84 mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(2.23 g，9.68 mmol)、三氟乙酸鈀(322 mg，0.968 mmol)和醋酸銀(162 mg，0.968 mmol)，隨后加入45 mL 2-甲基2-丁醇，110 ℃條件下反應(yīng)24 h.待反應(yīng)完全，體系冷卻到室溫，加硅藻土過(guò)濾，減壓除去溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析(洗脫梯度：石油醚/乙酸乙酯=6∶1-1∶1)，得到化合物2，為淡黃色泡沫(1.8 g，收率 58%).

2.3 化合物3的制備

向50 mL燒瓶中加入化合物2(643 mg，1 mmol)，隨后加入三氟乙酸(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)的混合溶液，室溫?cái)嚢? h.反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑及殘余的三氟乙酸.隨后，將所得粗品溶于10 mL甲醇并加入雷尼鎳(1 g)，體系于H2氛圍中常溫反應(yīng)過(guò)夜.待反應(yīng)完全后，加硅藻土過(guò)濾，減壓除去溶劑，殘余物溶于適量二氯甲烷中，隨后用飽和NaHCO3溶液洗滌，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過(guò)濾，濃縮后直接進(jìn)行下一步.將上述步驟所得產(chǎn)品溶于15 mL二氯甲烷中，隨后將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，然后滴加Boc2O(280 μL)及三乙胺(138 μL)，緩慢升至室溫，反應(yīng)24 h.待反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑，殘余物直接進(jìn)行硅膠柱層析，得到化合物3，為白色固體(319 mg，收率60%).

2.4 化合物4的制備

將化合物3(528 mg，1 mmol)溶于15 mL無(wú)水乙醇中，隨后加入水合肼(水中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.8，170 μL, 2.5 mmol)， 體系于80 ℃反應(yīng)2 h.待反應(yīng)完全后，體系冷卻至室溫，加入10%的NaOH溶液, 二氯甲烷萃取，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，所得產(chǎn)品即為化合物4，為白色泡沫(367 mg，收率 92%).

2.5 化合物5的制備

向25 mL燒瓶中加入化合物4(200 mg，0.5 mmol)，隨后加入二氯甲烷5 mL和3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯(92 μL，0.5 mmol)，反應(yīng)于常溫?cái)嚢柽^(guò)夜.待反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑，殘余物直接進(jìn)行硅膠柱層析，得到化合物5，為白色固體(304 mg，收率91%).

2.6 Cat A的制備

向25 mL燒瓶中加入化合物5(335 mg，0.5 mmol)和5 mL HCl/MeOH溶液(2 mol/L)，室溫反應(yīng)，薄層色譜分析檢測(cè).待反應(yīng)完全后，用飽和NaHCO3溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相使用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過(guò)濾、濃縮、柱層析得到CatA，為白色固體(254 mg， 收率89%).

CatA(2S,3R)-3-amino-2-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thioureido)-3-phenyl-N-(2-(pyridin-2yl)propan-2-yl)propanamide

白色固體.1HNMR(CDCl3, 400 MHz, 數(shù)量級(jí)為10-6):δ9.26 (s, 1 H), 8.56-8.43 (m, 1 H), 8.27 (d,J=3.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.59-7.48 (m, 4 H), 7.36-7.26 (m, 3 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.05 (t,J=6.0 Hz, 1 H), 5.42 (br, 1 H), 4.50 (d,J=5.2 Hz, 1 H), 2.31 (s, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H);13CNMR(CDCl3, 100 MHz,數(shù)量級(jí)為10-6):δ181.2, 169.6, 163.0, 147.5, 141.1, 140.4, 137.0, 131.3 (q,J=33.2 Hz), 128.8, 128.0, 126.7, 123.7, 123.1 (q,J=272.7 Hz), 121.9, 119.3, 117.8, 64.1, 57.5, 57.4, 28.1, 27.0;19FNMR(CDCl3, 376 MHz, 數(shù)量級(jí)為10-6):δ-62.93. HRMS: calculated for C26H26F6N5OS [M+H+]: 570.1762; found: 570.1762.

其中：s為單重峰；d為雙重峰；m為多重峰；t為三重峰；q為四重峰；br為寬峰；J為自旋耦合的量度稱(chēng)為自旋的耦合常數(shù)；δ為化學(xué)位移.

3 結(jié)語(yǔ)

本文用L-苯丙氨酸作為起始原料，利用開(kāi)發(fā)的Pd催化的直接C-H胺化法作為關(guān)鍵步，設(shè)計(jì)合成一類(lèi)新型手性伯胺-硫脲雙功能有機(jī)催化劑，并用核磁共振波譜、高分辨質(zhì)譜等對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并將其成功應(yīng)用于異丁醛與硝基烯烴的不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng).利用這種直接C-H胺化法合成手性有機(jī)小分子催化劑可以使得催化劑的結(jié)構(gòu)更加多樣，為設(shè)計(jì)合成新型有機(jī)催化劑提供了新的策略.