視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫與炎癥的關系及其抗炎治療研究進展

金琪，郝曉鳳，謝立科，胥靜，孫梅，黃少蘭 中國中醫科學院眼科醫院，北京100040

視網膜靜脈阻塞(RVO)是眼科常見的視網膜血管疾病，根據阻塞部位分為視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、半側視網膜靜脈阻塞(HRVO)。據統計，全球30～89歲人群中RVO、BRVO、CRVO的發病率分別為0.77%、0.64%、0.13%，5、10年累積發病率分別為0.86%、1.63%、0.35%[1]。RVO發生后，在局限性或彌漫性缺血缺氧的微環境下，引起膠質細胞激活和細胞因子釋放，導致視網膜液體滲出增多和清除障礙，積聚在黃斑處，形成黃斑水腫(ME)，從而引起視力下降[2]。流行病學顯示，當前全球視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫(RVO-ME)的患者約有300萬[1]。近年來研究表明，炎癥在RVO-ME的發病中具有重要作用[3]，在2019年的EURETINA中也強調了抗炎治療在RVO-ME防治中的重要性[4]。本文就RVO-ME與炎癥的關系及其抗炎治療的研究進展作一綜述，為了解RVO-ME的發病機制及其臨床治療提供參考。

1 與RVO-ME有關的炎癥因子

1.1 腫瘤壞死因子(TNF) TNF可調節機體的免疫和炎癥反應，主要以TNF-α和TNF-β兩種形式存在。其中TNF-α更加常見，TNF-α與其受體結合，激活NF-κB信號傳導通路，釋放炎癥因子；其次，TNF-α可促進血管內皮生長因子(VEGF)表達，誘導內皮細胞凋亡，從而影響內屏障(iBRB)。此外，TNF-α可促進視網膜血管外基質過量表達和血管壁細胞增殖，形成新生血管，破壞血-視網膜屏障，使視網膜血管的通透性升高，導致液體滲出增加。Jung等[5]探究房水中炎癥因子水平與RVO患者視網膜缺血發展和黃斑水腫復發的關系時發現，患者房水中TNF-α表達較高，并且初期TNF-α的升高水平與患者后期缺血嚴重程度顯著相關。

1.2 白細胞介素(IL) IL參與調節機體的免疫應答和炎癥，目前已知的IL有38種。其中IL-1、IL-6、IL-8與RVO關系較為密切。

1.2.1 IL-1 IL-1α和IL-1β是IL-1常見的兩種形式。RVO伴有缺血缺氧，可刺激視網膜小膠質細胞[5]、Müller細胞[6]分泌IL-1β。IL-1β的過度表達可破壞RPE 細胞，并誘導Müller細胞和RPE細胞表達單核細胞趨化因子1(MCP-1)[7]，從而破壞血-視網膜屏障，加劇液體外滲。RVO患者房水中IL-1α、IL-1β表達均上調，證實IL-1水平升高參與了RVO-ME的疾病進展[8]。

1.2.2 IL-6 IL-6是一種常見的促炎因子，正常情況下IL-6水平非常低，為1～5 pg/mL，但在急性炎癥時，患者IL-6水平可以升高10萬倍以上[9]。RVO患者IL-6水平較高，IL-6可改變內皮細胞形態，誘導VEGF等因子生成，從而增加血管滲透性。Feng等[8]發現，RVO發生時，患者前房和玻璃體腔內IL-6水平高于血漿，并且缺血RVO患者升高更加顯著，提示IL-6也與ME的嚴重程度有關。

1.2.3 IL-8 與IL-6類似，IL-8也是一種促炎因子。視網膜內缺氧缺血或者高濃度的VEGF可刺激視網膜內皮細胞表達IL-8，從而激活NF-κB信號通路，分泌細胞間黏附分子1(ICAM-1)[10]，并破壞血-視網膜屏障。此外，IL-8高表達會改變內皮細胞的緊密連接，進一步加劇屏障受損程度。研究顯示，RVO患者玻璃體腔IL-8水平明顯升高，且與ME的嚴重程度呈正相關關系[11]。

1.3 趨化因子 趨化因子家族包括CXC、CC、C、CX3C四個亞族，其中MCP-1能促進血管內皮活化、黏附，誘導血管內皮、血管外基質過度表達，從而引發微血栓、新生血管形成。在視網膜中，MCP-1可影響內皮細胞緊密連接蛋白的結構和功能，激活其他免疫細胞產生TNF-α等炎癥因子，導致血-視網膜屏障障礙及液體出入異常。一項玻璃體腔內細胞因子含量與BRVO-ME關系的研究結果顯示，觀察組MCP-1水平顯著高于對照組，且MCP-1水平與患者眼底血管通透性及ME的嚴重呈正相關關系[12]。

1.4 ICAM-1 黏附分子是一類糖蛋白，可促使細胞間或細胞與細胞外基質發生黏附，與配體特異性結合而發揮功能。相較于其他黏附分子，ICAM-1在炎癥過程中比較常見。VEGF、IL-6等細胞因子可調節ICAM-1表達[13]，使其聚集在內皮細胞，誘導新生血管生成；同時可降低毛細血管的血流速度，導致血管壁內血栓形成[14]。此外ICAM-1還能介導炎癥因子的分泌和黏附，破壞血-視網膜屏障的正常功能[13]。一項關于BRVO-ME與玻璃體腔內可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1)關系的研究表明，觀察組sICAM-1水平較對照組明顯升高，并與ME嚴重程度呈正相關關系[15]。

2 與RVO-ME有關的炎癥通路

2.1 絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號通路 MAPKs信號通路存在于大多數細胞內，可調節細胞的生長、增殖、分化及凋亡等過程，也參與炎癥反應。MAPKs信號通路主要包括4條途徑，即細胞外調節蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38 MAPK和ERK5/大絲裂活化蛋白激酶1(BMK1)。當應激刺激或其他細胞因子激活JNK后，可介導IL-6、IL-8、MCP-1等炎癥因子表達，從而影響RPE細胞功能，破壞血-視網膜屏障[15]。p38MAPK能被應激刺激和細胞因子(如促炎因子)激活，在缺氧環境下誘導細胞磷酸化，釋放下游VEGF，并作用于血管內皮細胞，導致其緊密連接受損[16]。此外，p38 MAPK也可以激活NF-κB通路[17]，釋放炎癥因子，誘導炎癥反應，增加血管通透性，最終破壞視網膜上水液引流的正常進行。Wang等[18]研究發現，將decorin作用于體外RPE細胞后，細胞p38 MAPK通路的活化被抑制，被損害RPE細胞的功能得到恢復，從而發揮保護BRB的作用。

2.2 NF-κB信號通路 NF-κB是一種介導炎癥、免疫等過程的DNA結合蛋白因子。許多炎癥因子如IL-1、IL-8、TNF-α、MCP-1、ICAM-1等基因調控區均含有NF-κB固定核苷酸κB序列的DNA結合位點，活化的NF-κB與DNA結合位點結合，可啟動基因的轉錄和表達[19]。RVO發生后，局部缺血缺氧刺激可通過蛋白激酶途徑激活細胞質中NF-κB信號通路，啟動下游靶基因轉錄，誘導炎癥因子(IL-6、TNF-α)和ICAM-1表達[20]；炎癥細胞浸潤可誘導視網膜新生血管生成，導致血管通透性增加[19]。而MAPK過表達、VEGF上調又能促進NF-κB激活，進一步上調促炎因子水平。抑制NF-κB信號通路的激活，可下調炎癥因子水平，從而減輕水腫、保護視網膜[21]。研究顯示，芍藥苷可抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低視網膜和玻璃體液中IL-1β的濃度[22]；蝦青素可抑制NF-κB信號通路的活性，下調MCP-1、ICAM-1水平，減緩炎癥趨化和黏附，從而改善視網膜的各項炎癥指標[23]。

3 抗炎治療在RVO-ME防治中的應用

抗VEGF藥物在眼科疾病中的應用為廣大ME患者帶來了福音，然而臨床上約有30%的ME患者對抗VEGF反應欠佳[24]。糖皮質激素作為一種抗炎劑，可抑制炎癥信號通路，下調眼內炎癥因子水平，降低血管通透性，穩定血-視網膜屏障；或間接抑制VEGF分泌，控制炎性滲出，改善ME[25]。

曲安奈德是一種長效糖皮質激素，抗炎作用較強，可保護血-視網膜屏障，減輕液體的滲漏，還可調節VEGF生成，抑制新生血管生成，緩解ME癥狀。曲安奈德能在玻璃體腔內維持(140±17)d，藥效持久[26]。近年來廣泛使用的地塞米松玻璃體內植入劑Ozurdex也是治療RVO-ME的激素類藥物，并且獲得了我國食品藥品監督管理總局、美國FDA以及歐盟的批準。地塞米松玻璃體內植入劑是一種緩釋劑，可降解，在植入玻璃體腔后,700 μg地塞米松依靠緩釋裝置逐漸釋放，于植入后2個月達峰值，藥效長達6個月[27]。Ozurdex能抑制ICAM-1表達及白細胞黏附，下調VEGF水平，降低血管通透性，同時上調血-視網膜屏障形成所需的緊密連接蛋白表達，從而抑制血-視網膜屏障被破壞；并且Ozurdex還能與Müller細胞上的受體結合，恢復水通道蛋白的正常功能，保證視網膜液體的出進有序。臨床上將抗VEGF治療轉換為Ozurdex后發現，RVO-ME患者視力改善顯著，注射次數和并發癥明顯減少[28,29]。研究顯示，Ozurdex對于年輕、有心腦血管風險或孕期等特殊類型的患者具有更獨特的優勢[30,31]。

臨床上激素類藥物治療后可能會出現高眼壓、白內障等不良反應，但通過降眼壓、手術等對癥治療后，患者癥狀能緩解。若再次植入地塞米松玻璃體腔緩釋劑，患者的不良反應并無累積效應[32]。由于抗VEGF與皮質類固醇激素作用的靶點不同，臨床上多推薦聯合治療。Iu等[33]將RVO-ME患者分為兩組，聯合組先給予雷珠單抗玻璃體腔注射1次，4周后給予地塞米松緩釋劑植入1次，單一組僅給予玻璃體腔地塞米松緩釋劑植入1次；結果顯示，聯合組視力獲益的時間明顯短于單一組，治療1.5個月時聯合組和單一組分別有88%、69%的患者中心凹厚度(CFT)降至300 μm以下；證實在視力獲益或CFT改善方面，雷珠單抗聯合地塞米松的治療效果優于地塞米松單一治療。

綜上所述，RVO發生后的缺血缺氧環境導致固有免疫細胞被活化，炎癥因子被釋放、炎癥信號通路被激活是RVO-ME的重要驅動因素，明確這些炎癥因子、信號通路與ME的關系，可能會為RVO-ME的防治提供有效策略。