血小板異常與潰瘍性結腸炎關系的研究進展

高成超，程永波 新疆醫科大學第一附屬醫院，烏魯木齊830054

潰瘍性結腸炎(UC)是慢性非特異性炎癥性腸病(IBD)中的一種，近年在我國發病率呈增高趨勢[1]，目前發病機制仍不十分明確。研究顯示，遺傳和環境兩個因素之間相互作用會引起免疫調節功能障礙，最終導致慢性腸道炎癥[2]。血小板在機體中除了參與止血過程，還在機體的免疫應答、腫瘤轉移、炎癥級聯反應中發揮直接作用[3]。UC患者血小板參數發生明顯變化，而活化的血小板在UC的發生發展中具有重要作用。因此，深入研究UC患者血小板參數變化及血小板活化對于UC發病機制的探討及診治具有積極意義。本研究將對UC患者血小板異常情況、原因及血小板活化與UC的關系作一綜述。

1 UC患者血小板異常情況

1.1 血小板升高 UC患者多存在血小板升高，已有研究顯示UC患者血小板升高程度與疾病嚴重程度相關，重度UC患者血小板高于輕、中度患者，而中度UC患者血小板高于輕度患者[4]。目前，UC患者的治療目標是達到黏膜愈合，但黏膜愈合的患者仍有復發風險。有報道顯示，伴隨血小板升高的UC患者經治療達到黏膜愈合后復發風險也升高，這說明血小板不僅可以反映UC疾病的活動度，還可以作為黏膜愈合UC患者預后的評估指標之一[5]。

1.2 血小板參數異常 UC患者同時伴隨血小板參數的改變，包括血小板分布寬度增加、血小板分泌顆粒增加、血小板比容減小、平均血小板體積(MPV)減小。其中，MPV對很多慢性炎癥性疾病的病程有預示作用[6]。UC患者代謝活躍的大血小板(即正在積極參與炎癥反應的高反應性細胞)數量減少，表明活躍的大血小板有可能在炎癥過程中參與血小板聚集物和不同細胞復合物的生成而被消耗殆盡，而余下較小的血小板則引起MPV降低。因此，MPV降低反映了血小板活化及其在腸道炎癥中的作用，被認為是反映UC病情活動程度的標志物之一[7]。

1.3 血小板活化增強 活動期UC患者的血小板處于高度活化狀態，而P-選擇素是血小板活化的典型標志。活動期UC患者血清P-選擇素高于緩解期患者，且血清P-選擇素水平與UC疾病嚴重程度呈正相關關系[8]。P-選擇素可與單核細胞和嗜中性粒細胞表面的P-選擇素糖蛋白配體1結合，導致血小板-白細胞聚集體的形成，以及炎癥反應加重和血栓形成[9]，從而引起腸道微血管阻塞，加重UC患者的缺血損傷。

2 UC患者血小板升高的原因

2.1 血管內皮生長因子(VEGF)水平升高 血小板是無核細胞碎片，來源于骨髓中的巨核細胞。骨髓中的造血干細胞以促血小板生成素(TPO)依賴性方式分化為巨核細胞，巨核細胞通過內吞作用變成多倍體，經過復雜的成熟過程后遷移到血管壁，延伸形成前血小板并釋放到血管中，最終轉變為盤狀血小板[10]。雖然TPO是血小板生成的關鍵因素，但目前研究發現缺乏TPO的小鼠仍可成功產生血小板，表明在血小板產生過程中存在其他調節劑發揮作用。研究表明，血管生成是UC的重要發病機制之一[11]，而血小板升高多發生在血管生成相關疾病如腫瘤性疾病中[3]。VEGF是關鍵的促血管生成因子，并在活動期UC患者中明顯升高。有研究還發現，VEGF可刺激巨核細胞向血管生態位的CXCR4依賴性移位，從而引起小鼠血小板升高[12]。因此，VEGF可能是刺激UC患者血小板升高的原因之一。

2.2 鐵缺乏 貧血是UC的常見臨床表現，而缺鐵性貧血是其常見類型。鐵缺乏是公認的反應性血小板增多癥的原因，鐵供應減少會導致巨核細胞具有更高的活性，從而釋放更多的血小板[13]。臨床試驗證明，補充鐵劑可使UC相關性貧血患者血小板趨于正常，并降低血小板活化，表明鐵缺乏可能導致UC患者繼發性血小板增多[14, 15]。但部分非貧血的UC患者仍存在血小板變化，說明還存在其他因素導致血小板異常。

2.3 白細胞介素6(IL-6)水平升高 IL-6是UC發病過程中重要的促炎癥因子，且隨UC病情加重其表達逐漸增高。研究顯示，IL-6一方面可以促進肝臟合成TPO，另一方面可直接作用巨核細胞，使血小板升高[16]。動物研究發現，IL-6介導UC小鼠血小板增多的機制是介導血小板生成增加，而非延長血小板壽命[17]。

3 血小板活化參與UC進展的相關機制

3.1 抑制淋巴管生成 淋巴管的作用主要是排出組織液，并將免疫細胞轉運到淋巴結。研究發現，抑制VEGF受體3信號傳導可阻斷淋巴管生成，加重小鼠的結腸炎癥反應[18]。另有研究證明，通過VEGF-C/VEGF-R3途徑可增強淋巴管生成，減輕小鼠的結腸炎癥反應，表明促進淋巴管生成可作為治療UC的方法之一[19]。但也有研究者認為，盡管UC中淋巴管生成相關因子表達升高，但活化血小板向淋巴管的遷移會導致淋巴管生成受到抑制，并阻礙炎癥細胞清除，從而導致結腸炎癥狀加重，因此提出調節血小板活化與淋巴管之間的相互作用可能成為治療UC的一種新方法[20]。

3.2 促進血管生成 目前研究已證實，炎癥性腸病發病過程中，腸道黏膜損傷后會出現生理性血管生成，但促血管生成分子和抗血管生成分子的異常表達以及血管細胞類型的改變可使生理性血管生成轉變為病理性血管；病理性血管生成后，通過激活并促進免疫細胞募集、調節炎癥因子分泌、微血管內皮滲透性增加而促進和維持炎癥反應，導致腸道炎癥遷延不愈[21]。研究顯示，隨著UC患者腸道疾病嚴重程度的加重，微血管密度逐漸升高[22]。活化血小板α顆粒釋放的血管生成調節蛋白可促進血管生成，并且這種促血管生成作用不受VEGF影響[22, 23]。

3.3 促進炎癥反應 研究發現，IBD患者腸微血管內皮細胞上的糖胺聚糖透明質酸分解代謝受到破壞，而缺乏透明質酸酶2的小鼠更易罹患急性結腸炎，通過輸注含透明質酸酶2的血小板可以消除上述急性結腸炎的易感性[24]。透明質酸酶2存在于血小板α顆粒中，可在血小板活化后將其易位到血小板表面，降解腸微血管內皮細胞上的糖胺聚糖透明質酸，從而限制白細胞外滲，減輕UC炎癥反應。研究顯示，在UC早期階段血小板參與抑制疾病發生，但隨著疾病進展，活化的血小板釋放IL-8、P-選擇素等，可誘導超氧化活性物質引發和維持炎癥過程，釋放的生長因子和趨化因子誘導血小板與成纖維細胞的過度產生，進一步加重腸腔狹窄[25]。同時，血小板活化后使環氧化酶2表達上調，與單核細胞形成單核細胞-血小板聚集體，促使單核細胞向CD16+細胞表型轉化，并增加其內皮黏附性，使其促炎作用增強，從而加重炎癥反應[26]。研究發現，活化的血小板可導致重度UC患者結腸組織中出現大量中性粒細胞及中性粒細胞外誘捕網，從而參與免疫反應；因此，UC患者可根據疾病活動程度表現出不同水平的中性粒細胞-血小板復合物[27]。這解釋了中性粒細胞/血小板與UC疾病活動程度具有顯著相關性的原因，也說明中性粒細胞/血小板可作為監測UC病情活動程度一個相關指標。

3.4 促進血栓形成 UC患者血液呈高凝狀態，其靜脈血栓形成(VTE)發生率高于其他消化系疾病，這與血小板活化作用有關[28]。日本的一項回顧性研究分析發現，7.1%的IBD患者可發生VTE，顯著高于胃腸道腫瘤患者(2.5%)和患有其他胃腸道疾病的患者(0.88%)，并且UC患者的VTE發生率(16.7%)遠高于克羅恩病患者(3.6%)[29]。分析原因，在UC的發生發展過程中，活化的血小板可釋放IL-8、P-選擇素、生長因子和趨化因子等，誘導超氧化活性物質生成，引發和維持炎癥過程；并通過調節凝血和炎癥反應，刺激炎癥介質分泌，導致血液呈高凝狀態；同時活化的血小板黏附能力增強、血小板增多，導致單核細胞-血小板聚集體增多，因此VTE發生率升高。

綜上所述，UC患者存在血小板升高、MVP減小、血小板活化增強等血小板相關改變，血小板升高可能與VEGF、IL-6、缺鐵乏等因素有關，是多種因素導致的。血小板活化可通過抑制淋巴管生成，促進血管生成、炎癥反應及血栓形成等相關機制參與UC進展。深入研究UC患者血小板異常的原因及相關機制，可以為UC的治療提供新的方向。