心房顫動伴慢性腎臟病患者經皮左心耳封堵術后抗栓治療方案研究

金 燦，羅 俊，武英彪，朱 茜，方 明，王賽華，叢欣鵬，王雪君，王溫慧，寧忠平

非瓣膜性心房顫動（房顫）主要危害是血栓栓塞，腦卒中最常見，占所有腦卒中20%［1］。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者房顫患病率高，同時腎衰竭也是腦卒中主要危險因素［2］。然而CKD使房顫患者大出血風險大為增加［3-4］。目前新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）已批準用于房顫患者預防腦卒中，但在CKD 患者中應用仍存爭議，特別是對于終末期腎衰竭患者［5］。左心耳封堵術（left atrial appendage closure，LAAC）是房顫伴CKD 患者預防腦卒中的一種非藥物治療新方法。目前國內尚無關于房顫伴CKD 患者接受經皮LAAC術后不同抗栓方案有效性和安全性的研究報道。本研究旨在通過單中心回顧性隊列分析，探究房顫伴CKD 經皮LAAC 術后不同抗栓方案對栓塞和出血事件的影響，以期為術后早期最佳抗栓治療方案選擇提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究入選 2018年1月至 2019年2月在上海周浦醫院接受LAAC 治療的68 例房顫伴CKD患者。入組標準：①年齡≥18 歲；②陣發性或持續性非瓣膜性房顫；③房顫血栓危險度CHA2DS2-VASc評分≥2 分，抗凝治療出血風險HAS-BLED 評分≥3 分；④CKD。排除標準：①瓣膜性房顫；②癥狀性頸動脈疾病；③妊娠期；④心內血栓；⑤有其他口服抗凝適應證。CKD 定義為腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2［6］。根據腎臟疾病膳食改良（MDRD）公式，eGFR=186×（Scr）-1.154×年齡-0.203×（0.742）（女性）［6-7］。LAAC 術前患者均簽署手術知情同意書。

1.2 LAAC 手術

術前完善常規生化、心電圖、經胸超聲心動圖等相關檢查，經食管超聲心動圖（TEE）排除左心房血栓形成，同時從不同角度測量左心耳口部直徑和左心耳深度。手術在全身麻醉下進行，右股靜脈穿刺置入LAAC 專用鞘管，房間隔穿刺，沿6 F 豬尾導管將輸送鞘管送至左心耳遠端作造影，測量左心耳開口和深度；采用TEE 和造影明確左心耳形態和大小，置入合適封堵器［WatchmanTM（美國Boston 科技公司）/LAmbreTM（深圳先健科技公司）］，TEE 和左心耳造影明確封堵器封堵狀況良好、未影響周圍結構物后，釋放封堵器（封堵手術成功定義為封堵器成功釋放，釋放后封堵器周圍殘余漏≤3 mm）；TEE 確認無新產生心包積液后，撤出輸送鞘，壓迫止血；麻醉蘇醒，結束手術。

1.3 分組方案

根據術后不同抗栓治療方案，將患者分為兩組。A 組術后口服華法林，維持國際標準化比值（INR）1.8～2.5，45～60 d 后改成口服腸溶阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）至術后 6 個月，后持續口服阿司匹林（100 mg/d）；B 組患者術后口服腸溶阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）至術后6 個月，嗣后持續口服阿司匹林（100 mg/d）。

1.4 隨訪和終點事件

術后臨床隨訪45～60 d 時復查TEE，多角度評估封堵器位置、周圍殘余分流及封堵器表面血栓情況。術后 3、6、12 個月電話或門診隨訪，若患者另有就診或住院，審核相關病歷。隨訪不良事件發生，包括裝置相關血栓（device-related thrombus，DRT）、血栓栓塞事件、心臟壓塞、大出血事件和死亡。DRT 指黏附于封堵器表面和左心房內血栓。血栓栓塞事件包括短暫性腦缺血發作（TIA）、缺血性腦卒中和外周動脈栓塞。大出血事件包括除心臟壓塞外顱內出血、臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降≥50 g/L。死亡包括心血管死亡和全因死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用 t 檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

根據術后抗栓治療方案，A 組 38 例，B 組 30 例。兩組患者臨床基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。兩組手術均獲成功，56 例植入WatchmanTM封堵器，12 例植入 LAmbreTM封堵器，封堵后復查造影均未見明顯殘余分流。A、B 組分別有33 例（86.8%）、23 例（76.7%）植入 WatchmanTM封堵器，差異無統計學意義（P=0.274）。術中 A 組有 1 例因LAmbreTM封堵器位置欠理想，回收后重新調整位置封堵成功。圍手術期 7 d 內，A 組 1 例發生TIA，1 例出現心臟壓塞，兩組均未發生腦卒中、大出血及血栓栓塞事件。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

術后45～60 d 臨床隨訪顯示，兩組患者DRT、心臟壓塞、大出血事件、血栓栓塞事件比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；A 組 1 例感染性休克死亡，與封堵器裝置無關，見表2。術后1年隨訪顯示，兩組患者DRT、血栓栓塞事件、大出血事件和死亡發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。A 組2 例死亡，死因分別為感染性休克、多臟器衰竭，B 組1 例死亡，死因為新發肺癌，均與植入裝置無關。

表2 兩組患者術后臨床隨訪結果比較 n（%）

3 討論

經皮LAAC 術作為預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞治療手段，近年在國內外開展越來越多，多項研究已證實其有效性和安全性［8-11］。本研究納入68 例房顫伴CKD 患者，封堵器均成功植入，圍手術期不良事件發生率為2.9%（2/68），包括1 例心臟壓塞（心包穿刺引流后恢復正常）和1 例TIA。Xue等［12］研究分析接受 LAAC 術 151 例房顫伴 CKD 患者，封堵器植入成功率為98.7%；圍手術期不良事件發生率為3.3%（5/151），與不伴CKD 組患者發生率（3.4%）相比，差異無統計學意義（P=1.00）。Kefer 等［13］研究納入1 014 例接受LAAC 術房顫患者，其中房顫伴CKD 患者375 例，封堵器植入成功率為98%；圍手術期不良事件發生率為6.6%（25/375），與不伴CKD 組患者發生率（5.4%）相比，差異無統計學意義（P=0.49）。雖然CKD 尤其是腎衰竭患者接受經導管介入術有較高的栓塞和出血風險，術后并發癥高且預后差，但相關研究及本研究均提示LAAC 術治療房顫伴CKD 患者是安全的。

LAAC 術后早期抗凝、 抗栓治療方案因患者病情不同，難以統一。臨床上一致認可的術后抗凝方案來自Protect-AF 研究，即術后患者口服華法林抗凝至少45 d［9］。目前研究報道術后早期抗栓治療方案還包括阿司匹林或氯吡格雷單藥抗血小板治療、阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療、華法林聯合阿司匹林治療、達比加群或利伐沙班等新型抗凝藥物治療［14-17］。華法林抗凝治療存在諸多不足，如治療窗窄、 治療劑量個體間差異大、 需定期監測INR、易與食物和其他藥物產生相互作用，且隨著年齡增加，出血風險隨之增高。近年一些NOAC 如Xa因子抑制劑，以利伐沙班為代表，對于中度和重度腎功能損害患者均需減量應用；再如直接凝血酶抑制劑，以達比加群為代表，80%經腎臟排泄，對于重度腎功能受損患者（即肌醉清除率＜30 mL/min）不推薦應用［18-19］。對于房顫伴 CKD 患者行 LAAC，需要選擇相對較安全的抗凝、抗栓方案。

本研究納入68 例房顫伴CKD 患者，其中華法林抗凝治療38 例，雙抗治療30 例；術后45～60 d 臨床隨訪 A、B 組間 DRT（2.6%對 6.6%，P=0.421）、腦卒中（P=0.257）、TIA（P=0.371）、心臟壓塞（P=0.371）、其他大出血（P=1.000）和死亡（P=0.371）發生率比較，差異均無統計學意義；術后1年隨訪A、B 組間總大出血（P=0.202）、總血栓栓塞（P=0.807）發生率比較，差異均無統計學意義。陳莎莎等［16］研究報道221例LAAC 患者術后早期（60 d）不同抗血栓方案，其中華法林組42 例（19.0%），雙聯抗血小板組51例（23.1%），結果分別各有1 例患者發生DRT（2.4%對 2.0%），差異無統計學意義。Boersma 等［17］報道一項大型注冊研究，共納入1 005 例LAAC 術成功植入封堵器患者，其中術后3 個月內接受單一抗血小板、 雙聯抗血小板、 華法林、NOAC 治療者分別為7%、60%、16%和11%，6%患者術后未接受任何抗凝或抗血小板治療，復查TEE 發現28 例患者發生DRT，但與抗栓治療方案無相關性（P=0.14）；隨訪1年發現接受不同抗栓治療方案患者死亡率、腦卒中發生率和出血發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。這兩項研究均顯示雙聯抗血小板治療方案未明顯增加DRT、血栓栓塞及出血風險。本研究顯示房顫伴CKD 患者LAAC 術后應用雙聯抗血小板治療治療未增加DRT、血栓栓塞及出血事件發生率。

綜上所述，房顫伴CKD 患者經皮LAAC 術后雙聯抗血小板治療與華法林相比，不增加近期DRT、血栓栓塞及大出血事件風險。但本研究為單中心非隨機對照研究，樣本量有限，隨訪時間短，所得結論仍有待更大規模的多中心隨機對照研究進一步證實。