部分血漿置換聯合雙重血漿分子吸附對慢加急性肝衰竭患者短期生存率的影響

陳黎 林楊 劉旭東 劉容 唐艷芳 劉麗

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院肝病科（南寧530011）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基礎上，多種誘因促發的以膽紅素急劇升高和凝血酶原時間明顯延長為表現的臨床綜合征，其特征在于潛在的慢性肝病迅速惡化，伴有多器官衰竭和較高的短期病死率。由于ACLF短期病死率較高、治療手段匱乏及治療效果不確切，使探索降低ACLF病死率的治療方法及影響預后因素顯得格外重要。目前，人工肝被認為是治療ACLF效果較好且獲益最多的一種治療方案［1-3］。以往以血漿置換（plasma exchange，PE）為主的人工肝模式每次都需要消耗大量的血漿（2 500 ～3 000 mL），由于目前血漿供給日趨緊張，限制了臨床的開展。前期臨床應用的雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）聯合部分PE（血漿800 mL）作為一種創新型組合式人工肝模式，不僅可以緩解血漿置換模式所帶來的血漿緊缺問題，降低膽紅素的同時，也能清除體內各種毒素、炎癥介質和細胞因子，補充凝血因子，改善凝血功能，促進肝臟功能恢復，二者聯合在發揮彼此優勢的同時相互彌補不足，實現治療最大化［4］，本研究著重探討采取DPMAS聯合部分PE模式或PE模式治療ACLF患者療效，對比兩種方案對ACLF患者短期生存率的影響，以期為ACLF的治療提供優選方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源本研究回顧收集的53例患者均為2013年1月至2019年6月在廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院肝病科住院部接受人工肝治療的慢加急性肝衰竭患者，采用DPMAS聯合部分PE模式30例，采用PE模式23例。DPMAS聯合部分PE模式組中男20例，女10例，平均年齡（49.3 ±12.08）歲；ACLF病程分期：早期13例，中期13例，晚期4例；病因分類：乙型肝炎19例，乙型肝炎合并酒精性肝病6例，藥物性肝病5例。MELD評分為10 ～19分的有17例，20 ～29分的有8例，30 ～39分的有5例；PE模式組男20例，女3例，平均年齡（46.7±10.9）歲；ACLF病程分期：早期9例，中期7例，晚期7例。病因分類：乙型肝炎19例，乙型肝炎合并酒精性肝病6例，藥物性肝病5例。MELD評分為10 ～19分的有13例，20 ～29分的有5例，30 ～39分的有5例。

診斷均符合2012年中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫學會肝病學會重型肝病與人工肝學組《肝衰竭診治指南（2012年版）》［1］中慢加急性肝衰竭診斷標準。

1.2 治療方案兩組患者入院后均在常規內科治療的基礎上，包括臥床休息、能量支持、退黃降酶等對癥治療等，同時應用人工肝機（偉力血液凈化-人工肝支持系統-WLXGX-8888）進行PE模式或DPMAS聯合部分PE模式的人工肝治療。術前均建立深靜脈血管通路，人工肝機連接血液凈化體外循環管路（寧波天益醫療器械股份有限公司），使用含4%肝素鈉鹽水2 500 mL預沖管路。（1）PE模式：用血漿分離器（bellco microplas mps 05，國械注進20163454896，意大利貝而克有限公司）緩慢分離血漿2 500 ～3 000 mL，同時補充同型新鮮血漿2 500 ～3 000 mL，血流速度100 ～120 mL/min，治療時間約2.5 h。（2）DPMAS序貫半量PE模式：血漿分離器（bellco microplas mps 05，國械注進20163454896，意大利貝而克有限公司）分離血漿后，經一次性使用血漿膽紅素吸附器BS330（國械注準20163450373，健帆生物科技集團股份有限公司生產）及一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ型（國械注準20163451181，健帆生物科技集團股份有限公司生產）吸附血漿中膽紅素及炎癥因子等，血流速度100 ～150 mL/min，治療時間不少于2.5 h，吸附血漿量約5 L。序貫血漿置換模式，拆除膽紅素吸附柱及血液灌流器，繼續分離血漿，同時補充同型新鮮血漿800 mL，治療時間0.5 h，全部治療時間3 h。根據患者自身的耐受情況、臨床癥狀和體征以及血液生化指標的改善程度決定每次人工肝治療間隔時間（2 ～4 d/次）。

1.3 觀察指標（1）兩組患者治療4、12周累積生存率（因病情惡化自動出院的患者按病死統計）；（2）兩組患者人工肝治療前及治療后肝功能、血常規、電解質及凝血功能等指標。

1.4 統計學方法原始數據的收集整理錄入采用Excel 2007版。采用SPSS 19.0統計軟件包對所有數據進行統計分析。兩組間的比較，計量資料服從正態分布的采用獨立樣本t檢驗，不服從正態的采用兩獨立樣本的非參數Wilcoxon秩和檢驗，兩獨立樣本計數資料采用卡方檢驗，兩相關樣本計數資料采用配對χ2檢驗。正態分布資料數據用均數±標準差表示，非正態分布資料數據用M（P25，P75）表示。P ＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組人工肝第一次治療后血清學指標比較兩組人工肝第一次治療后血清生化指標比較差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組第一次治療后血清生化指標比較Tab.1 Comparison of serum biochemical indexes between two groups after the first treatment ±s

表1 兩組第一次治療后血清生化指標比較Tab.1 Comparison of serum biochemical indexes between two groups after the first treatment ±s

TBIL DBIL ALB PT WBC Ca［M（P25，P75）］PE組（n=23）237.07±120.29 163.27±72.61 32.62±2.67 15.77±1.61 6.71±1.43 1.54（1.25，2.12）DPMAS+部分PE組（n=30）175.35±66.33 124.58±56.24 28.13±3.22 17.88±0.91 9.60±4.43 1.81（1.60，2.37）t/z值2.216 2.187 5.398 37.055-3.354-2.649 P值0.034 0.033＜0.001＜0.001 0.002 0.008

2.2 兩組不同模式人工肝對比4、12 周生存率差異見表2。

2.3 不同人工肝次數對ACLF 患者臨床預后的影響見表3。

2.4 不良反應兩組人工肝治療過程中均對患者的生命體征及病情進行監測。病程記錄（DPMAS聯合部分PE）人工肝治療組中，有2例患者在治療過程中出現畏寒、惡心欲吐，但生命征穩定，經對癥處理后2例患者癥狀緩解并完成人工肝治療。

表2 兩組不同模式人工肝4、12 周累積存活率Tab.2 The 4 and 12-week cumulative survival rates in two groups with different artificial liver models 例（%）

表3 人工肝治療次數對ACLF 患者臨床預后的影響Tab.3 The influence of artificial liver treatment times on the clinical prognosis of ACLF patients 例（%）

3 討論

目前對于ACLF尚缺乏特異性治療手段，主要的治療方法有內科支持治療、人工肝支持治療以及肝移植，其中人工肝治療被認為是效果確切且獲益最多的方案［2-7］。非生物型人工肝主要包括血漿置換（PE）、雙重血漿分子吸附系統（DPMAS）、血漿透析濾過（PDF）、分子吸附再循環系統（MARS）等模式。PE是近幾十年來國內應用非生物型人工肝治療的主要模式。PE可清除血漿中的毒性成分，補充凝血因子，改善凝血功能［8］，改善生存率，研究顯示血漿置換是提高肝衰竭患者生存率的唯一方法［9］，但是采用此種模式治療也有不足之處，由于每次置換消耗大量血漿，在血漿供給不足情況下限制了PE模式在臨床上的應用［10］。而DPMAS模式對于毒素的吸附作用更強，因此與之相關的炎癥損傷、肝細胞凋亡等控制更好［11-13］，但術后凝血指標延長，考慮與DPMAS不能補充凝血因子，同時吸附凝血酶原等蛋白質成分有關［12］，同樣，血液灌流（HP）、血漿透析濾過（PDF）等人工肝治療模式都存在著一定的不足，單一的人工肝治療模式正逐漸被組合型非生物型人工肝所取代，將不同種類血液凈化人工肝治療模式聯合應用，取長補短，優勢互補，以滿足不同個體的治療需求已經成為非生物型人工肝新的發展趨勢［14］。我院肝病科目前開展的人工肝模式主要有PE、DPMAS以及DPMAS聯合部分PE模式。

本研究中所收集53例ACLF患者均采用人工肝治療，依據實際選擇治療方案分為PE組和DPMAS聯合部分PE組，肝功能、凝血功能是評估ACLF治療效果的直觀血清學指標，可評估治療后的療效，通過比較兩組間第一次治療后血清學指標發現，DPMAS聯合部分PE組的TBIL、DBIL高于PE組（P ＜0.05）；DPMAS聯合部分PE組的WBC、PT、Ca顯著高于PE組（P ＜0.01）；DPMAS聯合部分PE組的ALB顯著低于PE（P ＜0.01），差異均有統計學意義。兩組中PE組的TBIL從治療前（371.68 ± 131.47）μmol/L下 降 至 治療（237.07 ±120.29）μmol/L；DPMAS聯合部分PE組的DPMAS從治療前（368.21 ± 123.31）μmol/L下降至治療后（175.35 ± 66.33）μmol/L，說明DPMAS聯合部分PE模式對膽紅素的清除作用要優于PE模式，這與張靜等［15］學者的研究結果基本一致。有研究［14］表明，雖然DPMAS模式可以增加膽紅素吸附能力，但DPMAS無法有效補充蛋白質和凝血因子等活性物質，甚至在治療過程中會造成這些物質過分流失。這很可能是導致本研究中DPMAS聯合部分PE組治療后ALB水平較治療前下降的原因。本研究中兩組患者血清鈣離子水平治療后較治療前均下降，但PE組較DPMAS聯合部分PE組下降更為明顯，這可能與董九香等［16］報道的大量輸入新鮮冰凍血漿導致血液中一過性枸櫞酸鈣濃度偏高從而引起低血鈣的結果相關。本研究結果顯示，兩組患者治療后肝臟功能指標較治療前明顯改善，說明兩種人工肝模式治療ACLF患者均可以為肝功能恢復和肝細胞再生創造條件，且DPMAS聯合部分PE組在清除膽紅素方面效果優于PE組。與危敏研究報道一致［17］，但臨床上研究報道的DPMAS聯合PE使用血漿量一般在1 000 ～1 500 mL（半量），甚至達到3 000 mL（等量）［18-19］，本研究表明，部分PE使用800 mL的極低血漿量聯合DPMAS仍能明顯改善肝功能及凝血功能，臨床療效確切，提示血漿緊缺背景下可使用800 mL血漿進行部分血漿置換聯合DPMAS治療肝衰竭以提高臨床療效，進一步減少血漿用量并保證臨床療效。

人工肝在改善ACLF患者臨床癥狀、體征及血清學指標的同時是否能提高患者生存率目前仍存在很大爭議。一項Meta分析結果顯示：雖然人工肝未在整體上提高肝衰竭患者存活率，但卻可以提高ACLF患者的生存率［20］。另有國內的一項研究表明，與常規內科治療相比，人工肝可以提高早、中期重型肝炎患者的生存率，但不能改變晚期患者的結局［21］。高海兵等［22］回顧性分析發現在內科治療基礎上，人工肝可以提高HBV-ACLF中期患者的短期生存率，但不同的人工肝治療模式在提高短期生存率方面無明顯差異。本研究中資料顯示，PE組與DPMPS聯合部分PE組患者4周累積生存率分別為86.96%和96.67%，兩組對比差異無統計學意義（P ＞0.05）；PE組與DPMPS聯合部分PE組患者12周隨訪累積生存率分別為69.56%和86.67%，兩組間差異無統計學意義（P ＞0.05）。提示兩種人工肝模式雖然可以改善ACLF患者相關血清生化學指標，但對ACLF患者短期生存率影響并無明顯差異。這與高海兵等研究結果相似［22-23］，與相關文獻不同［24-25］，不排除與本研究樣本量過少、人工肝干預時機的選擇等因素相關。

為了了解人工肝治療次數對ACLF患者臨床預后有無影響，本研究對人工肝治療的53例患者進行統計分析，結果顯示，接受1次、2次、3次及3次以上人工肝治療的患者生存率分別為75%（6/8）、85.7%（18/21）、80%（8/10）及71.4%（10/14）。不同人工肝治療次數對比差異無統計學意義（P ＞0.05）。提示人工肝治療次數與ACLF患者的預后無明顯相關性。這與人工肝的理論支持存在偏差，究其原因，不排除可能為本研究所收集資料中接受人工肝治療的患者入院時基礎病情程度的不同所致。