痙攣性發聲障礙的發病機制及診療研究進展

任佳，呂丹，于凌昱，劉世喜

四川大學華西醫院，成都610041

痙攣性發聲障礙(SD)最早由維也納科學家Schnitzler等提出，又可稱為喉部肌張力障礙，是一種特異性的局灶性肌張力障礙，主要表現為由中樞運動信息處理障礙導致患者在說話時出現喉部肌肉隨意運動，從而發生不規律和不可控制的嗓音中斷，并可伴有發音費力等癥狀[1]。目前，SD的臨床診斷比較容易，但是其病因和發病機制仍未明確，現有的治療方案也僅能改善癥狀，無法實現根治的目的[2]。本文就SD的發病機制及診斷、治療進展作一綜述。

1 SD的發病機制

現有研究證實，SD的發病與中樞神經系統異常有關，但具體機制還未明確。關于SD的發病機制，目前主要存在3種學說：①皮質抑制喪失。Samargia等[3]利用經顱磁刺激分別檢測內收型痙攣性發聲障礙(ADSD)組、肌緊張性肌張力障礙(MTD)組和對照組的第一骨間背側肌(FDI)和咬肌的皮質靜默期(CSPs)，結果發現ADSD組FDI的CSPs最短，MTD組其次，對照組最長；不僅如此，與其他兩組相比，ADSD組咬肌的CSPs也最短；這表明ADSD和MTD患者在皮質抑制方面均可能存在一定的缺陷，只是以不同的方式表現出來[4]。②感覺輸入障礙。與健康人群相比，SD患者的視覺時間性辨別顯著增強或減弱，而觸覺空間性辨別的感覺輸入并未受到明顯影響。不僅如此，在其他部位局灶性肌張力障礙的患者中也發現了感覺輸入異常的現象，例如頸部肌張力障礙患者的軀體感覺時間性鑒別閾高于正?；颊遊4]，其他部位局灶性肌張力障礙疾病能通過對指實驗發現本體空間感覺異常[5]。以上均提示感覺輸入障礙明顯見于包括SD在內的肌張力障礙相關疾病，因此感覺輸入障礙可能是SD的發病機制之一。③神經解剖學改變。一項利用體積分割和磁共振圖像的形態測量方法檢測發現，與正常的年齡相匹配的健康人群比較，喉部和頸部肌張力障礙患者的丘腦容積均明顯減少，但是這種方法不能明確特定的體積縮小量或丘腦核的減少量[6]。

2 SD的診斷

2.1 臨床診斷 SD發病率約為1/10 000，男女比例為1∶3～1∶5，8%～12%的患者出現家族聚集和遺傳現象。目前，根據SD癥狀的不同可分為3種類型，即內收型、外展型和混合型。內收型SD的病變累及甲杓肌，表現為發音時出現聲帶內收肌痙攣，導致嗓音中斷、嗓音震顫、擠卡。外展型SD的病變主要累及環杓后肌，表現為聲帶外展肌痙攣所致發聲時響度不夠所導致的氣息聲甚至無聲。混合型SD兼有內收型和外展型的發聲特征，只是通常以某一種類型為主[7]。臨床上SD以內收型最為多見，約占總體的80%[8]。有研究者利用功能磁共振成像(fMRI)對感覺運動網絡(SMN)和額頂骨網絡(FPN)分析發現，左側下頂葉和感覺運動皮質的聯合改變可以區分出SD患者，而右上頂葉、初級體感皮質和運動前皮質的改變可以進一步將SD患者分為內收型和外展型。右側體感皮質、左側下頂葉和前運動皮質的功能連接測量異常組合顯示，其在區分散發性和家族性病例方面具有很高的準確性[9]。以上均為SD的輔助診斷提供了依據。

由于非嗓音專業的耳鼻喉醫生對SD缺乏認識，加之該疾病的診斷缺少統一標準，導致該疾病的漏診及誤診率較高。Ludlow等[10]提出三步診斷方案，包括問卷篩查(以暴露癥狀不明顯的SD患者)、語音評估(以確定評估對象可能為SD患者)、鼻咽喉鏡檢查(以排除其他咽喉部疾病)。也有文獻[11]提出根據臨床經驗進行診斷，總結如下：①患者嗓音障礙的病史較長，77%的突發患者能夠提供明確誘因，而98%的緩慢發病患者無法提供明確誘因，但是在用嗓過度、與陌生人交談、接打電話時癥狀明顯加重[12]。②電子喉鏡或頻閃喉鏡檢查時，SD患者喉部解剖結構無異常，發音時喉部肌肉尤其是聲帶出現不規律震顫或者痙攣；82.4%的SD患者局限于喉部肌肉痙攣，也可伴隨顱面部(眼瞼多見)及其他身體部位的痙攣[12]。③診斷前由神經內科醫生及心理科醫生進行初步評估，行頭部CT及MRI檢查以排除其他神經系統疾病及心理障礙等。④嗓音訓練無法改善嗓音障礙的癥狀。⑤A型肉毒素聲帶注射有效。⑥無口吃癥狀。

Blitzer等[13]根據語音的流暢度將SD嚴重程度分為1～7級，1級為正常，7級為極重度異常。許多研究利用SD的發音特點，通過發音的破音程度以及患者朗讀特定的內容或音節，進行診斷和病情評估[14,15]。葛平江等[15]提出了內收型SD發音障礙的漢語普通話版本誘導句，包括“蘋果，火車，是的，你是個好人，我們室友總是把寢室弄得很臟，我們那邊有網球運動場、餐館、酒吧和一個面包店，他是多么慷慨啊，我應該在信里寫一些什么呢”。其他文獻中所采用的GRBAS分級法、GAPE-V分級法、RBH分級法等主觀聽覺評價對SD分級并無明顯特異性。

2.2 鑒別診斷 由于內收型SD和肌緊張性發聲障礙(MTD)的嗓音障礙癥狀類似，實際臨床診斷過程中容易將二者混淆。MTD主要由于喉部和咽外肌肉功能亢進，從而導致發音困難、聲音嘶啞，可以通過嗓音訓練使癥狀得到緩解或消失，部分繼發性的MTD可以選擇手術治療[16]。內收型SD患者在特定環境下的嗓音癥狀會有不同程度變化，與陌生人交流時、接打電話時會加重，適當休息后癥狀會稍有減輕，但不會有較長的緩解期，且癥狀不會消失[11]。 Rees等[17]認為，有經驗的言語病理學家可以利用頻譜圖在僅憑感知分析和臨床評估不足的情況下，將96%的患者準確區分為內收型SD和MTD。聲譜圖是頻率和振幅隨時間變化而變化的三維圖像，用來顯示聲音變化的特性。橫軸(X軸)代表時間，縱軸(Y軸)代表頻率，振幅用圖像中條紋的灰度變化來表示。MTD患者聲譜圖中的條紋呈周期性變化，而內收型SD患者的聲譜圖條紋變化為非周期性。

3 SD的治療

SD難以實現根治性治療，目前的治療方法多以改善癥狀、提高患者生活質量為主。80%的SD患者為內收型，目前的治療研究也主要針對內收型SD患者，主要包括嗓音訓練、心理治療、藥物治療、手術治療和聲帶注射A型肉毒素等。

3.1 嗓音訓練及心理治療 嗓音訓練及心理治療主要是為SD患者排除精神心理源性的發聲障礙，同時教會患者放松喉部肌肉，避免喉部肌肉過度緊張而導致癥狀加重，也可以作為A型肉毒素治療后的輔助治療方法[18]。

3.2 藥物治療 通常選擇口服抗震顫、鎮靜催眠的藥物，如左旋多巴、地西泮等。但研究顯示，藥物治療只對部分患者有效，其癥狀改善程度不明顯，存在記憶力減退等鎮靜藥物不良反應，且藥效持續時間短，因此未被廣泛認同[19,20]。

3.3 手術治療 常見的手術方法包括：①甲杓肌切除和環杓側肌切除，但是切除的量沒有統一標準，且操作過程中切除范圍的選擇不易把控[21,22]；②喉返神經或其甲杓肌支切除，高選擇性喉返神經終末支(甲杓肌)切斷+頸袢分支吻合術[22,23]。雖然手術治療能夠明顯改善SD患者的臨床癥狀，但從長期隨訪中發現，患者術后仍然存在一定的復發風險，且手術難度大，以上均導致手術治療在臨床推廣中受到限制[18]。

3.4 聲帶注射A型肉毒素 聲帶注射A型肉毒素是臨床實踐指南中推薦的治療SD的方法之一[24]。根據抗原性不同分類，目前已知的肉毒素有8種血清型(A～H型)，其中商品化的是A型和B型，而我國上市的兩種肉毒素均為A型[25]。

3.4.1 治療原理 肉毒素注射治療SD的原理是將神經肌接頭處的突觸相關蛋白25裂解，使突觸復合物失活，抑制神經末梢的乙酰膽堿成分，從而使喉部肌肉麻痹，以達到緩解患者喉部發音痙攣狀態的目的。此外，A型肉毒素也可沿著外周神經逆行調節中樞神經系統。研究證明，SD患者中樞神經系統的異?；顒釉诮邮茏⑸銩型肉毒素后可以恢復正常[26,27]。

3.4.2 注射部位及起效時間 根據SD的分型不同，聲帶注射的具體部位也有所差異。外展型SD的注射部位是環杓后肌，而內收型SD最常見的注射部位是甲杓肌。A型肉毒素多在注射后3～14 d起效，作用時間持續3～6個月；但隨著神經末梢的神經芽生、遞質傳遞功能恢復，A型肉毒素的神經阻滯作用會逐漸消失，患者癥狀可能復發[28]。因此，SD患者需進行反復多次的A型肉毒素注射治療。

3.4.3 注射方式 根據藥物注射方式和進針部位不同，A型肉毒素的聲帶注射方式大致分為三種：①喉肌電圖監視下應用特定的肌電注射空針電極經環甲膜穿刺注射(以下簡稱喉肌電圖監視下注射)。Blitzer等[20]最早于1984年開始，利用聲帶注射肉毒素來治療內收型SD；此后在喉肌電圖引導下進行經皮肉毒素注射，可以保證注射部位和注射劑量的準確性[20,29]，逐漸被認為是治療SD的“金標準”。喉肌電圖監視下注射的優點是注射部位準確、注射劑量準確，缺點是有創操作、操作者須掌握喉肌電圖、配置喉肌電圖的醫院較少、操作難度大。②電子喉鏡監視下經環甲膜穿刺注射(以下簡稱電子喉鏡監視下注射)。該方法利用空針經頸部穿刺注射時，需準確定位體表解剖，利用電子喉鏡觀察喉腔，避免針尖刺破聲帶黏膜而造成藥物滲透。電子喉鏡監視下注射的優點是注射劑量準確、器械易獲取，缺點是有創操作、需雙人配合完成、針尖易穿入喉腔造成藥物滲透、肥胖患者難以尋找喉外部解剖標志、操作難度大。③電子喉鏡監視下利用內鏡注射針注射(以下簡稱經內鏡注射針注射)。該方法是在電子喉鏡引導下，利用內鏡注射針通過電子喉鏡活檢通道進入喉腔，注射藥物至目標肌肉。經內鏡注射針注射的優點是操作簡單易掌握、注射部位準確、器械易獲取、操作視野寬闊、患者耐受性好，缺點是注射劑量不準確、注射路徑較長導致藥物損耗大、需雙人配合完成、室帶增生患者無法完全暴露聲帶而增加注射難度。上述三種方法都是治療SD的安全、有效方法，臨床醫生可以根據自身操作水平以及現有設備，選擇適合的方法[20,30]。

3.4.4 注射劑量 A型肉毒素的注射劑量一直是爭論的焦點，不同研究之間報道的劑量出入較大，為0.1～10 U[31,32]。有學者主張以較小劑量作為起始注射劑量，根據患者每次的反應進行劑量調整，也有學者認為大劑量注射可以產生更為長久的療效。但是多數研究者都一致認為，治療劑量應采取個體化治療的原則，既要實現最優的嗓音質量和最長的治療時間，又要求最小的不良反應。內收型SD注射治療時需將A型肉毒素注射至甲杓肌，但在實際操作中，并非每一次都能順利注射至甲杓肌。行聲門上(室帶)注射也是一種有效的治療內收型SD的替代方法，患者注射后嗓音能夠得到明顯改善，多數患者注射后未出現呼吸音、聲帶功能下降[33]。文獻報道，0.57%～1.2%的SD患者在注射A型肉毒素后會出現免疫耐受；在約1年的洗脫期間，患者可以注射B型肉毒素以緩解癥狀，待患者A型肉毒素抗體呈陰性后可再次進行注射[34]。

綜上所述，SD的發病機制存在多種學說，但是單一學說并不能解釋其具體發病機制，其診斷、分級以及療效評估目前均未形成統一標準。雖然A型肉毒素能夠有效緩解SD患者的癥狀，但反復多次注射給患者帶來了嚴重的經濟和心理負擔。我們期待未來能夠找到一種更為有效的方法來根治SD，或延長A型肉毒素的藥效時間，從而取得更大的臨床效益。