唑來膦酸注射液治療骨質疏松不良反應的研究進展

張俊越， 龔維明

1 山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，濟南250012； 2山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院

作為一種代謝性骨疾病，骨質疏松癥的主要特征為骨密度下降和骨組織的微結構破壞，導致全身性骨痛和脆性骨折發(fā)生率增加。臨床工作中不少醫(yī)師在完成骨質疏松骨折手術之后，常忽視對骨質疏松癥的治療[1]，造成患者再次骨折嚴重影響生存質量。唑來膦酸作為抗骨吸收藥物中的第三代雙膦酸鹽類藥物，通過對破骨細胞的抑制，從而對骨吸收產生抑制，可有效減輕患者肢體疼痛、降低骨折風險和改善生活質量[2]。但唑來膦酸引起不良反應較多，其中最常出現者為發(fā)熱、肌肉酸痛、流感樣癥狀等，同時也包括下頜骨壞死、葡萄球膜炎、急性腎損傷等少見的嚴重不良反應。這些不良反應不僅增加患者身體痛苦，同時也影響其用藥依從性和骨質疏松癥治療效果。現將唑來膦酸注射液治療骨質疏松的不良反應及相應控制措施綜述如下。

1 唑來膦酸的抗骨質疏松作用及不良反應發(fā)生機制

目前主要觀點認為，唑來膦酸在破骨細胞中被優(yōu)先攝取，通過調節(jié)成骨細胞及破骨細胞轉錄機制[3]，干擾破骨細胞的甲羥戊酸代謝途徑，進而抑制法尼基焦膦酸合酶(FPPS)，抑制破骨細胞活性，快速減少血清鈣水平，是抗骨質疏松的主要作用機制。但FPPS在破骨細胞、單核細胞和其他細胞中的抑制也導致上游代謝物在細胞內積累，包括二甲基烯丙基焦膦酸鹽(DMAPP)、異戊烯基焦膦酸鹽(IPP)，繼而刺激γδT細胞和單核細胞迅速激活，分泌多種炎性介質，如腫瘤壞死因子a(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ) 和白細胞介素 6 (IL-6)，引起炎性反應，個別嚴重患者出現全身炎癥反應綜合征。也有報道指出唑來膦酸使巨噬細胞極化為M1巨噬細胞，M1巨噬細胞表達促炎癥介質包括白細胞介素1(IL-1)，通過上調環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達引起不良反應癥狀。這些不良反應的發(fā)生多與局部或全身性的炎性介質積累有關[4]，炎性介質積累程度同時也決定了臨床癥狀的嚴重程度。

2 唑來膦酸的不良反應

2.1 發(fā)熱、疼痛、流感樣癥狀 唑來膦酸抗骨質疏松應用過程中，發(fā)熱、疼痛、流感樣癥狀是最常出現的不良反應。根據既往研究報道，以上不良反應發(fā)生率為20.3%～50%[4,5]。這些不良反應通常不太嚴重，程度多為輕度至中度。發(fā)熱時體溫常保持在37.3～38.5 ℃，有全身或局部的肌肉與關節(jié)疼痛以及畏寒、乏力、頭痛等癥狀，不良反應多在用藥24 h內發(fā)生且多數持續(xù)時間<3 d[3]，其原因多與唑來膦酸使血清TNF-α、IFN-γ、IL-6等炎性介質水平升高，引起一過性全身性炎癥反應有關[5]。盡管臨床應用過程中已根據不良反應的發(fā)病機制提出了多種控制辦法，但目前尚未見明顯效果。

2.2 低鈣血癥 血鈣在機體中受多種激素調控保持穩(wěn)定，但骨質疏松患者骨量存在明顯下降，血鈣水平常不穩(wěn)定。唑來膦酸給藥后24 h內61%的藥物迅速與骨結合，抑制破骨細胞活性，同時也抑制了甲狀旁腺激素(PTH)刺激破骨細胞溶解骨質作用,繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進[6]，導致血鈣水平降低，可能會引發(fā)頭痛、肌肉酸痛、關節(jié)痛等輕度不良反應。也有研究表明應用唑來膦酸前血鈣水平較低患者,用藥后不良反應發(fā)生率明顯增加，同時可能出現四肢麻木、手足抽搐、呼吸困難等嚴重癥狀[5]。因此在應用唑來膦酸前詳細評估患者血鈣水平，對于血鈣較低的患者及時進行糾正，適當補充鈣劑可起到減少不良反應的作用。

2.3 腎功能損害 早在2011年美國FDA就提示唑來膦酸可導致腎衰竭的風險，并建議評估患者腎功能，計算患者肌酐清除率后給藥。既往文獻中也有關于唑來膦酸引起腎功能損害的個案報道，這被認為與唑來膦酸經腎臟以原形排泄，對腎上皮細胞產生細胞毒性及遺傳毒性效應，從而影響了腎細胞的活性[7]。臨床發(fā)現，唑來膦酸應用后可出現一過性血肌酐增高現象，并認為肌酐清除率是用藥后評估腎功能的重要指標。劉星等[8]認為唑來膦酸引起的早期腎損傷可以通過檢測尿NAG、丙氨酸氨肽酶和α1-微球蛋白判斷。然而，大多數研究發(fā)現 唑來膦酸對腎功能沒有明顯影響，我們估計這可能與適應人群篩選中排除了腎功能不全的患者及應用過程中充分水化有關。但此不良反應一旦發(fā)生較為嚴重，同樣應該引起重視。

2.4 急性前葡萄膜炎 唑來膦酸引起葡萄膜炎較罕見但卻十分嚴重，國內外已有多篇病例報告[9,10]。患者會出現眼痛、發(fā)紅、畏光或視力模糊等癥狀，如不及時治療可能會出現失明。經統(tǒng)計，靜脈輸注唑來膦酸患者的急性前葡萄膜炎發(fā)生率為0.8%，在經過眼科醫(yī)生治療后均沒有患者出現視力喪失或其他眼部后遺癥。Tian等[9]認為，這可能與唑來膦酸引起的眼部急性炎癥反應有關。因此應用唑來膦酸治療患者應注意眼部不良反應發(fā)生風險，如果出現眼部癥狀，需立即報告并及時到眼科進行治療[10]。

2.5 非典型股骨骨折 非典型股骨骨折是指位于股骨小轉子和股骨髁上的骨折，骨折在無明顯外傷下發(fā)生，保守治療骨折難以有效愈合，常需要進行髓內釘固定。越來越多的研究表明，非典型股骨骨折與長期接觸雙膦酸鹽有關。唑來膦酸應用時間超過3年的患者，特別是亞洲人種發(fā)生此類不良反應的概率較高[11]。非典型股骨骨折目前發(fā)病機制尚不明確，Dell等[12]認為這可能與雙膦酸鹽引起的破骨細胞功能障礙導致骨重塑能力降低有關。對于出現非典型股骨骨折的患者應立即停止唑來膦酸，并應用如特立帕肽等促成骨藥物，可有效避免此類不良反應的發(fā)生。

2.6 雙膦酸鹽相關性頜骨壞死 雙膦酸鹽引起下頜骨壞死最重要的臨床特征是壞死骨暴露，大多數患者會繼發(fā)骨髓炎而出現疼痛、感覺異常、膿腫和瘺管形成等癥狀。同時，活檢組織顯示，新生骨組織缺乏成骨細胞及破骨細胞分離也支持該疾病的發(fā)展過程。Zirk等[13]認為，下頜骨壞死與唑來膦酸引起的破骨細胞功能抑制、骨血供減少及放線菌感染等機制有關，且動物實驗也證實了兩者存在明顯劑量相關性[14]。同時，拔牙、植入種植體或其他口腔疾患操作已被證實與本不良反應存在明顯相關性。因此在應用唑來膦酸期間，盡量避免口腔手術，保持良好的口腔衛(wèi)生,減少口腔內創(chuàng)口，預防口腔感染。

3 唑來膦酸不良反應的控制措施

3.1 充分水化、緩慢滴注 唑來膦酸應用說明書中提到，唑來膦酸主要由腎臟進行排泄，過快滴注會引起腎功能改變或急性腎功能損傷[7]。水化治療可以增加腎血流量，降低腎血管收縮程度，減少腎臟中代謝物的通過，降低代謝物在腎臟的濃度,從而保護腎臟功能、減輕藥物不良反應。徐麗莉等[15]通過0.9%氯化鈉注射液水化治療后發(fā)現，水化后唑來膦酸治療老年型骨質疏松患者腎臟功能可得到顯著保護,不良反應明顯降低。但是，目前尚未有準確的水化標準。主流觀點認為，在應用唑來膦酸前仔細評估患者腎功能，保證患者肌酐清除率大于35 mL/min，對腎功能不全患者減少劑量或更換藥物，可以減少腎功能損害的發(fā)生，保證用藥安全。

3.2 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥可抑制 COX-2活性，阻止花生四烯酸代謝產物前列腺素 E2和前列腺素I2的生成，有效減少炎性因子的數量[16]，因此可以用非甾體抗炎藥治療唑來膦酸引起的發(fā)熱、疼痛、流感樣癥狀。2017年，骨質疏松癥的診斷和治療指南[17]指出，具有明顯癥狀且較難控制的患者可用非甾體抗炎藥或其他解熱鎮(zhèn)痛藥治療。多項研究也證明，唑來膦酸治療出現發(fā)熱癥狀后短時間應用非甾體抗炎藥可以使發(fā)熱患者體溫降低0.5～1.5 ℃，無痛患者數量增加，中度、重度疼痛患者數量降低[5]。而選擇性COX-2抑制劑如塞來昔布等具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，同樣可用來降低唑來膦酸引起的不良反應。

3.3 鈣劑、活性維生素D 多數骨質疏松患者可能很難做到長期規(guī)律補鈣。即便體內血鈣較為穩(wěn)定，但唑來膦酸治療可能使血鈣水平快速降低[5]。因此，唑來膦酸治療骨質疏松患者應預防低鈣血癥發(fā)生，維持血鈣正常水平十分必要。注射葡萄糖酸鈣能使血鈣迅速提升，短期內可糾正低鈣血癥引起的不良反應。對于活性維生素D的補充，同樣認為必不可少。活性維生素D及其類似物不僅可以促進鈣的吸收，增加骨密度，增強肌力，還可以改善神經肌肉協調性，同時也可減少唑來膦酸引起的不良反應[18]。因此應用唑來膦酸時，提倡聯合應用鈣劑+活性維生素D及其類似物治療。

3.4 糖皮質激素 糖皮質激素可促進抗炎介質及抑制炎癥介質釋放，因此骨質疏松診療指南推薦靜脈推注小劑量地塞米松可有效緩解唑來膦酸引起的急性不良反應[17]，且短時間、小劑量應用地塞米松對骨密度和骨形成無不良影響。但是Billington等[19]通過一項隨機對照研究發(fā)現，單次小劑量預防性應用地塞米松不會影響首次應用唑來膦酸后急性期不良反應的發(fā)生率或嚴重程度，建議放棄地塞米松的應用。邊平達等[20]也認為注射地塞米松有效藥物濃度不足以控制唑來膦酸引起的不良反應。糖皮質激素雖然被推薦用于控制唑來膦酸不良反應，但應用多集中于不良反應發(fā)生后的控制，目前預防性用藥是否有效還需進一步研究。

3.5 雙膦酸鹽預治療 唑來膦酸注射液對破骨細胞抑制作用較強，不良反應較多。而口服雙膦酸鹽類藥物如伊班膦酸鈉及阿倫膦酸鈉與唑來膦酸作用機制相同，同樣可在骨組織中長期保留，可顯著改善骨質疏松患者的骨密度及骨代謝，臨床應用口服雙膦酸鹽預治療骨質疏松患者不良反應明顯降低。據統(tǒng)計，骨質疏松患者應用唑來膦酸前，每增加1個月口服雙膦酸鹽，首次靜脈滴注唑來膦酸的發(fā)熱風險減少23.1%[21]；同時預處理可增強骨髓間充質干細胞的增殖和成骨，減少破骨細胞的數量[22]，對抗骨質疏松有促進作用。但各項研究均未給出明確的口服雙膦酸鹽類藥物的維持時間與劑量，因此如何規(guī)范預治療方案仍有待研究。

3.6 雙膦酸鹽藥物假期 唑來膦酸連續(xù)應用3～5年后，骨質疏松患者骨密度不再增加且出現下降趨勢，其他罕見不良反應如下頜骨壞死和非典型骨折的發(fā)生概率明顯增加。因此在2012年, FDA就建議低骨折風險患者在應用3年后可停用唑來膦酸，形成一個藥物假期。但到目前為止研究者對藥物假期的時間及期間骨質疏松治療存在分歧。有研究者[23]通過對39 502例患者的隊列研究發(fā)現，與非持續(xù)性使用組相比，存在用藥假期組骨質疏松相關骨折(HR0.71，95%CI0.65～0.79)、椎體骨折(HR0.68，95%CI0.59～0.78)和髖部骨折(HR0.59，95%CI0.50～0.70)的風險降低。因此在骨質疏松應用唑來膦酸3年后，建議實行大于12個月的藥物假期，并對再次應用患者完善骨密度及骨轉換標志物檢測，系統(tǒng)評估患者進一步治療方案。對于雙膦酸鹽藥物效果不佳患者建議停用唑來膦酸，考慮應用促進骨生成藥如甲狀旁腺激素類藥物以降低不良反應的發(fā)生率。

綜上所述，唑來膦酸注射液治療骨質疏松不良反應常見，目前臨床已有不少相應控制措施如唑來膦酸充分水化緩慢滴注、應用非甾體抗炎類藥物以及雙膦酸鹽口服預治療等。但是唑來膦酸注射液不良反應的確切發(fā)生機制尚未完全明確，仍缺乏預防和控制唑來膦酸不良反應的標準化方法。