肥胖對乳腺癌發生發展、治療和預后影響的研究進展

楊海梅，劉相良，楊曉強，李薇

1吉林大學第一醫院，長春130021；2 合肥市長豐縣人民醫院

2015年中國新發乳腺癌病例達27．2萬， 死亡約7萬余例[1]。在過去的20年間，中國女性乳腺癌發病率呈持續快速增長趨勢，年平均增長率3%～4%[2]。乳腺癌的發生受到多方面因素的影響，包括遺傳、環境、激素、心理及生理狀態等。現代經濟水平飛速發展，隨著人們飲食習慣和生活方式的改變，肥胖已成為全球性的公共衛生負擔。肥胖或體質量增加被認為是可能會影響乳腺癌發病率的潛在風險因素。一項納入282 000例患者的薈萃分析表明，罹患乳腺癌的風險隨BMI升高而增加，BMI>30 kg/m2的乳腺癌患病風險增加了1.3～2倍，肥胖可顯著增加乳腺癌患病風險[2]。近年，研究者對乳腺癌與肥胖的關系做了較多流行病學研究，但由于肥胖對不同經期狀態、不同種族女性乳腺癌的影響不同，結論尚未統一；肥胖在乳腺癌疾病進展、預后中的具體作用及機制尚不清楚。本研究就肥胖對乳腺癌發生、發展、預后的影響及肥胖促進乳腺癌發生發展相關機制的研究進展作一綜述。

1 肥胖對乳腺癌發生、發展的影響及其機制

1.1 肥胖對乳腺癌發生、發展的影響 肥胖對乳腺癌發病風險的影響因患者經期狀態的不同而異，肥胖不僅不增加絕經前乳腺癌患者患病風險，肥胖程度反而與罹患乳腺癌的風險呈負相關，具有潛在的保護效應；肥胖是絕經后乳腺癌的確定風險因素。

肥胖對乳腺癌發病風險的影響因患者經期狀態的不同而異，文獻中有大量證據支持絕經后婦女BMI增加與乳腺癌風險增加之間的關系，而對絕經前婦女的研究較少且結果不一致。大多數研究[3]認為，對于絕經前乳腺癌患者而言，肥胖不僅不增加乳腺癌患病風險，肥胖程度反而與罹患乳腺癌的風險呈負相關，具有潛在的保護效應。一項薈萃分析[4]結果發現,體質量指數(BMI)與絕經前乳腺癌的發病風險呈反比關系，且BMI>31 kg/m2較BMI<21 kg/m2的絕經前女性乳腺癌風險降低了46%。有研究[5]表明，絕經前BMI≥30 kg/m2者乳腺癌患病風險低于BMI正常者(OR=0.5; 95%CI: 0.4～0.8),且在絕經后10年內這種保護作用仍然存在(OR=0.6; 95%CI: 0.4～0.9)。但也有研究結果與其相反，如Cecchini等[6]分析來自國家外科輔助乳腺和腸道項目(NSABP)P-1(乳腺癌預防試驗)和STAR(他莫昔芬和雷洛昔芬研究)的數據結果表明，BMI水平升高與年齡>35歲的絕經前女性乳腺癌風險增加顯著相關，侵襲性乳腺癌風險增加與絕經前女性的高BMI(P=0.01)顯著相關。一項包括2 659例浸潤性乳腺癌的病例研究[7]結果表明，絕經前婦女三陰性乳腺癌風險與BMI呈正相關，且BMI每增加5 kg/m2,TBNC風險增加16%。但另一項[8]對6個歐洲國家的40 429例絕經前女性進行了5.8年的隨訪發現，體質量的改變與絕經前婦女乳腺癌的發病風險不具有相關性。以上結果可能的原因為絕經前乳腺癌和不同種族人群超重或肥胖之間的關系存在差異。一項根據種族劃分的超重、肥胖和絕經前乳腺癌風險的薈萃分析結果表明，BMI增加與絕經前乳腺癌風險呈負相關。在按種族分類后，僅在非裔人群和高加索人之間存在負相關;而在亞洲婦女中，呈顯著正相關。腰臀比(WHR)每增加0.1個單位與絕經前乳腺癌呈正相關，影響最大的是亞洲婦女，而對非洲婦女和高加索婦女的影響較小[9]。可見在研究絕經前乳腺癌時需同時考慮脂肪分布及種族因素。

研究報道，根據BMI判斷的肥胖是絕經后乳腺癌的確定風險因素。Bhaskaran等[10]對524萬例英國的研究對象進行7.5年的隨訪，研究結果表明，BMI與絕經后乳腺癌發病率成正相關，BMI指數每增加5 kg/m2，絕經后患乳腺癌的風險率增加 5%。Munsell等[11]對89份流行病學報告進行的薈萃分析顯示，BMI與絕經后乳腺癌呈正相關(RR=1.18，95%CI：1.12～1.25)。BMI基線低于25的女性在隨訪期間體質量增加超過5%，患乳腺癌的風險隨之增高[1．36(1．1～1．65)]。但基線狀態即超重或肥胖的女性在隨訪期間體質量變化(增加或減低)卻與乳腺癌的發生無關。

盡管BMI是用于表征身體成分最常用的指標，但它不能區分瘦體組織和脂肪量，或者表征體脂分布，因此具有相同BMI的個體可以具有不同的身體成分。即使BMI正常，患有代謝綜合征或體表測量指標符合中心型肥胖的絕經后婦女乳腺癌患病風險亦增加[12]。近期有研究[13]利用生物電阻抗技術通過檢測人體成分來評估體脂量與乳腺癌之間的關系，但由于生物電阻抗技術受種族、性別、體液分布等因素的影響，結果不盡相同。

腹部內臟脂肪被認為是促進乳腺癌發生、發展的肥胖相關代謝和激素變化的主要原因[14]。腰圍、腰臀比通常被作為反映中心型肥胖的體表測量指標。但由于腹部脂肪受人為測量結果差異及年齡等其他因素影響，研究結果存在差異。印度的一項病例對照研究[5]表明，中心型肥胖是乳腺癌的一個關鍵風險因素，如果WHR>0.95，乳腺癌患病率均會增加，且與絕經期或激素受體狀態均無關。Guo等[13]對英國162 691例絕經后婦女的大型前瞻性研究表明，肥胖指標均與絕經后乳腺癌風險存在正相關關系,但腹部肥胖與絕經后乳腺癌風險之間無相關性，而絕經后乳腺癌與中心性肥胖的人體測量指標之間的所有關聯在調整總體脂肪量后減弱，提示全身脂肪是絕經后乳腺癌風險的潛在預測因子。

近年研究認為，腫瘤的發生、發展、轉移與腫瘤微環境密不可分，乳腺組織學構成中，脂肪組織占90%，是乳腺癌腫瘤微環境的重要組成部分。腫瘤的進展依賴于營養和氧供應的血管生成，以及轉移性擴散的淋巴管生成,肥胖患者脂肪組織分泌的炎性介質和促血管生成的脂肪因子，促進了腫瘤的進展[15]。

有研究[16～18]結果顯示，與體質量正常患者相比，肥胖乳腺癌患者的年齡更大、腫瘤腫塊更大、疾病分期更晚、淋巴結轉移的頻率更大。研究[19]發現，將高脂飲食小鼠衍生的腫瘤細胞移植到常規飲食小鼠中，可以加快腫瘤的生長速度、促進肺轉移的發生。一項納入1 446例乳腺癌患者的橫斷面研究表明，肥胖患者更易發生淋巴結轉移、組織學分級更高[20]。Ewertz等[21]分析BMI與乳腺癌結局之間的相關性發現，與正常體質量患者相比，肥胖患者在隨訪10年后發生遠處轉移的風險高46%。

1.2 肥胖影響乳腺癌發生、發展的潛在生物學機制 肥胖對乳腺癌的影響具有十分復雜的潛在分子機制，肥胖引起的以高血糖、高胰島素血癥、血脂異常等為主要表現的代謝綜合征(MS)，不僅被認是心血管疾病的危險因素，還與乳腺癌的發生和發展密不可分。肥胖女性中脂肪細胞因子的失調、胰島素和類胰島素生長因子(IGF)系統紊亂、雌激素水平異常增高等均可增加罹患乳腺癌風險。

1.2.1 脂肪細胞因子失調 脂肪組織傳統上被認為是脂質儲存和動員的器官，最近被認為是一種活躍的內分泌器官，因為它能夠分泌大量調節各種信號級聯的生物活性介質。MS患者脂肪組織的特征在于細胞因子產生的失調，常見的有腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、瘦素、脂聯素等，其均可以直接或間接影響機體的免疫與炎癥反應，這種炎癥及其介質可能參與腫瘤的發生發展[22]。Han等[23]研究發現，白色脂肪組織能夠包含大量記憶淋巴細胞群體，受過感染的小鼠會誘導白色脂肪組織內的記憶T細胞產生記憶應答，還會伴隨脂代謝的崩潰以及抗微生物應答信號通路的上調，該研究表明白色脂肪組織可能是免疫記憶的一個重要組成成分。在探究沙特女性的MS標志物與早期乳腺癌關系的研究表明，CRP和BMI之間存在正相關關系，ANG Ⅱ與甘油三酯之間存在正相關，HDL與脂聯素之間存在負相關，新診斷的乳腺癌患者代謝變化與全身應激反應一致，可能是因為癌癥的存在激活了應激系統，反過來進一步將現有的代謝狀態轉變為有利于腫瘤生長的環境。

1.2.2 胰島素和IGF系統紊亂 以肥胖為中心的MS的病理生理狀態是胰島素抵抗，肥胖患者中胰島素水平升高，可直接促進乳腺組織和腫瘤細胞的增殖，促進乳腺癌發展，高胰島素血癥可以通過抑致性激素結合球蛋白在肝臟的合成及IGF-1的產生間接調控腫瘤細胞的增殖。Dalamaga等[24]在排除了合并有糖尿病的760例絕經后乳腺癌患者分析發現，26.4%患者存在胰島素抵抗，該研究結果表明，胰島素抵抗與絕經后婦女的肥胖、腫瘤增殖及Luminal B亞型乳腺癌顯著相關，胰島素抵抗可能是決定絕經后乳腺癌預后的一個因素。流行病學證據表明，絕經前后胰島素抵抗、MS、2型糖尿病可能增加乳腺癌的患病風險[25]。國內外均有研究表明，合并糖尿病影響乳腺癌患者的預后，而使用二甲雙胍類藥物治療能改善預后。

1.2.3 雌激素水平異常升高 多數研究認為，肥胖導致絕經后婦女乳腺癌發病率升高主要是因為雌激素的異常。對于絕經后的婦女，雌激素產生的主要來源是脂肪組織，通過脂肪組織中的細胞色素P450酶系的芳香化作用由雄激素轉化而來，因此肥胖絕經后婦女具有較高的循環雌激素水平。9項前瞻性研究[26]分析顯示，雌激素水平升高導致乳腺癌發病風險顯著增加。肥胖在絕經前女性患乳腺癌風險中起保護作用，機制可能是肥胖增加了絕經前女性的無排卵月經周期，從而使性激素類固醇減少。

2 肥胖對乳腺癌治療及預后的影響

肥胖除了對乳腺癌患病風險、發生、發展的影響外，還會影響乳腺癌的治療，進一步影響患者預后及療效。肥胖是眾所周知的乳房切除或重建術后并發癥的影響因素之一，肥胖患者術后感染、傷口裂開、靜脈血栓栓塞、肺炎等并發癥的發生率較體質量正常乳腺癌患者高。

人體成分與機體內藥代動力學過程密切相關，瘦體組織和脂肪組織的含量會影響水溶性及脂溶性化療藥物在機體內的分布、代謝等，導致藥物的分布容積、血藥濃度等發生改變，從而影響抗腫瘤藥物毒性及療效。目前臨床上抗腫瘤藥物劑量的給藥標準仍是依據BSA，腫瘤學家因考慮藥物過量的不良作用而傾向于將BSA限制在2.0 m2作為計算肥胖患者化療劑量的閾值，但美國臨床腫瘤學會(ASCO)最近發布的指南認為沒有證據表明，接受完全體質量劑量化療藥物的肥胖患者短期和長期不良反應增加[27]。研究[28]表明，高達40%的肥胖患者接受的化療藥物治療劑量不是基于實際體質量。有研究[29]認為，低于實際體質量的化療藥物劑量和不必要的低劑量化療可能是超重和肥胖患者預后較差、病死率高的原因之一。對于乳腺體積較大的肥胖女性，輔助放療晚期并發癥的發生率相對更高。一項大型的前瞻性臨床試驗[30]，比較他莫昔芬與阿那曲唑輔助內分泌治療5年的療效，結果表明肥胖患者的預后較差。肥胖已經被確定為乳腺癌患者預后因素之一，最近的薈萃分析[31]顯示，肥胖與正常體質量的乳腺癌患者相比復發或死亡風險增加30%。

總之，肥胖影響了乳腺癌的發生、發展、治療及預后，肥胖促進乳腺癌發生發展的生物學機制主要是通過影響脂肪細胞因子、胰島素、雌激素水平而發揮作用。合理、有效的減重干預或體育鍛煉作為一種健康的生活方式，對乳腺癌的影響越來越重要，未來可能成為肥胖乳腺癌患者改善生活質量、延長生存期的重要輔助治療手段。