藥品冷鏈驗證和冷鏈儲運中的盲點及對策探索

夏聰華，楊 悅

（1. 華東醫(yī)藥紹興有限公司，浙江 紹興 312000； 2. 杭州中美華東制藥有限公司，浙江 杭州 310005）

冷鏈藥品對溫度敏感，若暴露在高于其儲存條件的溫度會導致提前失效或變質［1］，甚至釀成醫(yī)療事故。我國藥品冷鏈產業(yè)已具有一定規(guī)模，但與發(fā)達國家相比，冷鏈保障水平總體仍較落后［2］。山東疫苗事件［3］中，大量疫苗未經嚴格溫度控制在全國24 個省、自治區(qū)、直轄市流通，造成巨大的安全風險，引起廣泛的社會關注，也暴露了嚴重的藥品冷鏈儲運問題。2013 年版《藥品經營質量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）極大地推動了藥品冷鏈物流技術和管理方法的發(fā)展。《規(guī)范》要求對冷鏈設施設備進行驗證，確保冷鏈全程不斷鏈。在此基礎上，2018年5 月1 日起實施的《醫(yī)藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認技術規(guī)范》［4］進一步規(guī)范冷鏈驗證環(huán)節(jié)。經過多年的實踐發(fā)現(xiàn)，在冷鏈驗證和冷鏈儲運過程中依然存在一些重要內容，國家相關文件未明確，且當前探索極少［5-7］。這些內容是實際工作中易被忽視的盲點。為此，將這些盲點歸納并進行了有效探索。現(xiàn)報道如下。

1 溫度分布數(shù)據(jù)的全面呈現(xiàn)

《規(guī)范》及國標對溫度分布情況的關注點主要集中在溫度超標點位上，而對溫度合格點位基本上不予分析。但在冷鏈儲運管理系列中，僅知溫度超標區(qū)域無法滿足需要。溫度偏高、偏低區(qū)域及波動幅度等信息都非常重要。

繪制溫度散點圖，可全面展示上述信息，且散點圖能利用常用的Excel 軟件進行繪制，實際操作性較好。以某冷庫部分點位的溫度數(shù)據(jù)匯總圖（圖1）為例，分析可見，該冷庫17 個點位的溫度信息匯聚在1 張曲線圖中，讀者無法分辨曲線對應的點位，僅能勉強得出是否存在溫度超標點位。用Excel 軟件匯總數(shù)據(jù)后，得到溫度波動數(shù)據(jù)（見表1）。以點位編號為橫坐標、溫度為縱坐標、點位溫度標準差為誤差線，繪制溫度散點圖（見圖2）。

圖1 溫度數(shù)據(jù)匯總圖

表1 溫度波動數(shù)據(jù)匯總表（℃）

圖2 溫度均值散點圖

由圖2 可直觀獲取以下信息：1）每個點位的平均溫度；2）每個點位的波動幅度，誤差線的長短反映點位溫度的波動幅度，波動幅度越小，溫度越穩(wěn)定；3）庫房整體的平均溫度；4）反映日常監(jiān)測點位的預警能力，該庫日常監(jiān)測點位T1、T2處于溫度波動較大的區(qū)域，且T1的平均溫度較高，T2的平均溫度較低，故能起到良好的超溫預警作用。通過散點圖得出的結論，可用于冷鏈儲運的實際指導，如：1）把拆零的貨品放置在溫度穩(wěn)定區(qū)域，而把整件貨品放置在溫度波動大的區(qū)域或把待驗區(qū)、復核區(qū)設置在溫度波動大的區(qū)域，減少藥品超溫風險；2）根據(jù)點位的波動情況布置日常溫度監(jiān)測點；3）根據(jù)各個點位的溫度特征調整溫控參數(shù)。

2 溫度分布均勻性評價及冷點、熱點的確定

驗證保溫箱的溫度分布時，常僅確認箱內溫度是否超標，而不分析溫度均勻性［8-11］。國標以所有點位的最高溫和最低溫的差值的平均值評價溫度分布的均勻性［4］。該評價方法雖簡潔，但掩蓋了不同區(qū)域、不同點位的特點，不夠全面和直觀。繪制溫度散點圖，可全面、直觀地呈現(xiàn)溫度均勻性。

統(tǒng)計學置信區(qū)間的顯著性水平“a”一般不大于0.1，即偏離的概率不大于10%［12］。參考這個參數(shù)，以藥品冷藏庫（2 ～ 10 ℃）最高溫度的 10% （即 1 ℃ ）為標準溫度分布均勻性。若庫內點位的最大平均溫差小于1 ℃，則認為該庫溫度均勻性非常好。最大溫差為1 ～2 ℃，判定溫度均勻性一般；若最大溫差大于2 ℃，判定溫度均勻性欠佳。以表示庫房的平均溫度，+0.5”為均勻性評價的上限，-0.5”為下限；平均溫度高于上限點位為相對的“熱點”，平均溫度低于下限點位為相對“冷點”。以點位編號為橫坐標、溫度值為縱坐標、繪制溫度均勻性評價散點圖（見圖3）。

圖3 溫度均勻性評價散點圖

由表 1 可見，最高溫為 3.84 ℃，最低溫為 2.77 ℃，差值大于1 ℃且小于2 ℃，因此該庫的溫度分布均勻性一般。由圖3 可見，無點位超過上限，因此無相對熱點。點位3.3、4.1、T2低于下限，因此這 3 個點位為相對冷點。

通過溫度分布均勻性評價圖，找出“冷點”和“熱點”，可較準確地指導日常監(jiān)測點位的布置。此外，也可用來分析冷庫的溫控狀況，如大型冷庫，“冷點”和“熱點”所對應的制冷機組的參數(shù)設置或硬件狀態(tài)可能存在不足。

3 保溫箱箱體保溫性能的判斷

《規(guī)范》及國標都要求對保溫箱的保溫效果進行驗證，但對箱體的性能測試均未提及。保溫箱由箱體和蓄冷劑構成，箱體的隔熱性能是保溫性能的基礎，若箱體出現(xiàn)裂隙、隔熱層進水或破壞、隔熱材料老化等情況，則無法保證保溫效果，故了解箱體的保溫性能非常重要。保溫箱去除蓄冷劑進行空箱測試。取溫度記錄儀布置在箱體的中心位置，密封箱體后移入冷庫。通過測試箱內溫度下降情況可判斷箱體的保溫性能。現(xiàn)以3 個不同廠家保溫箱的溫度下降曲線圖（見圖4）為例分析，3 號箱的溫度下降最快，1 號箱的溫度下降速率顯著低于其他2 個保溫箱。故1 號保溫箱的保溫效果最好。箱體保溫性測試有實用指導意義。如采購保溫箱時，可測試眾多保溫箱箱體的保溫性能，快速篩選出性能最好的保溫箱。也可用于測試同廠家、同規(guī)格但不同批次的保溫箱的性能是否有差異。此外，該測試可快速篩選出在日常使用中因搬運和碰撞而造成的肉眼不可見的箱體破裂、鎖扣松動的保溫箱。

圖4 箱體保溫性能比較測試溫度曲線圖

4 蓄冷劑性能的判斷

蓄冷劑的冷量釋放特性對于保溫箱的溫度分布及最長運輸時間都有決定性作用，因此有必要測試蓄冷劑性能。將蓄冷劑放置在保溫箱內或普通紙箱內（見圖5）。為確保測試結果的準確性，應排除以下干擾因素：1）所有保溫箱或紙箱應進行箱體保溫性能測試且保溫性能無顯著差異；2）不同蓄冷劑應質量相同或體積相同并平鋪于保溫箱底部；3）蓄冷劑應凍制及化霜完成；4）蓄冷劑的量不應過少，防止溫度變化過于微弱，導致誤差增加；5）溫度監(jiān)測點應布置在蓄冷劑正上方空間的中心位置且不可離蓄冷劑過近，減少蓄冷劑局部溫度的影響。依法測試A、B 2 種冰袋型蓄冷劑的性能，得到溫度上升曲線（見圖6）。

圖5 蓄冷劑性能測試布點圖

圖6 蓄冷劑性能比較測試溫度曲線圖

由圖6 可見，箱內溫度在維持一段時間的穩(wěn)定后出現(xiàn)了較快上升，在整個過程中，B 冰袋的溫度均明顯低于A 冰袋，表明2 種蓄冷劑的冷量釋放存在較明顯的差異，因此兩者性能有差異，不應混用或相互替代使用。蓄冷劑性能測試，可用于判斷不同蓄冷劑是否可代替使用，也可用于分析和評估新采購蓄冷劑的保溫效果，以及分析保溫箱超溫情況。

5 收貨時間測試

在日常冷鏈儲運過程中，冷鏈藥品從冷藏車轉移到冷庫的過程（即收貨過程）易出現(xiàn)溫度短暫超標。原因主要有：1）冷藏車開門，冷庫開門；2）冷藏車無法與冷庫實現(xiàn)無縫對接；3）收貨區(qū)的溫度通常高于藥品的儲存條件。若收貨時間過長，藥品長時間處于溫度超標環(huán)境中，可能造成質量風險。因此有必要對收貨過程中藥品的溫度變化進行測試。以溫度監(jiān)測儀模擬藥品，在溫度監(jiān)測儀外套一層塑料袋模擬藥品的鋁箔，放入藥品的小盒中，再放入藥品的外包箱中，將外箱密封后，放置在收貨區(qū)，分析其溫度變化。可進行挑戰(zhàn)測試，即選擇企業(yè)所經營藥品中包裝材料最薄的品種測試，得溫度曲線（見圖7）。

由圖7 可知，箱外環(huán)境溫度（收貨區(qū)溫度）在12 ℃附近，9：48 開始測試，至 10：12 箱內溫度超過 8 ℃ 。因此在不高于12 ℃的環(huán)境中收貨，收貨時間應不超過24 min。對于建造在陰涼庫內的冷庫或冷庫與收貨區(qū)存在一定距離的情況，可采用上述測試確認合適的收貨時間或出庫發(fā)貨時間。此外，對于所有短暫性的溫度超標情況，如冷庫內短暫的溫度超標、冷藏車內短暫的波動性超溫、冷藏車短暫的開門操作導致的超溫，也可用該方法進行風險評估。

6 小結

本研究中發(fā)現(xiàn)了冷鏈驗證和冷鏈儲運過程中的國家法規(guī)未明確但對企業(yè)至關重要的幾個盲點，并利用公司現(xiàn)有冷鏈設施和驗證設備進行了探索性測試。

驗證工作不能僅滿足于完成法規(guī)要求的內容，而應從驗證數(shù)據(jù)中挖掘出更多的信息服務于冷鏈操作。如利用Excel 軟件繪制散點圖，就能從幾十個點位的數(shù)據(jù)匯總表里挖掘出每個點位的平均溫度、每個點位的溫度波動、整體平均溫度等數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對冷鏈儲運有實際指導價值，如溫度波動大、平均溫度高的區(qū)域可不放置藥品或用于設置待驗區(qū)、復核區(qū)，以減少藥品超溫風險［12］。

冷鏈驗證也是一種有效的風險防控手段。在日常操作中應注意風險信息的收集，在驗證中設計科學的試驗測試風險控制方法。如冷鏈收貨和藥品轉車過程常暴露于高溫環(huán)境中造成超溫風險。這類風險大多由實際操作者收集，但無可參照的驗證方法，因此有必要設計科學、可行的試驗方法探索風險控制措施。本研究中設計了挑戰(zhàn)試驗，找到了收貨、轉車等短暫暴露在高溫環(huán)境中的風險控制方法，有效地減少了超溫風險。

科學思維是冷鏈驗證須具備的基本素養(yǎng)。如保溫箱的保溫性能受到箱體和蓄冷劑的綜合作用，若不進行單獨測試，就可能無法準確找出保溫箱超標的原因。故需科學設計箱體和蓄冷劑的系列驗證內容，從而為準確找出超標原因奠定基礎。

總之，冷鏈驗證工作可對實際運營起到指導操作、防范風險、提升水平的作用，日常運營中應不斷總結存在的不足和盲點，并利用科學的方法進行分析和探索，以減少冷鏈風險，有效提升冷鏈管理水平，且驗證人員需具備一定的科學分析能力和試驗技能。