臨床藥師參與產(chǎn)科肝功能異常患者保肝藥使用會(huì)診及典型案例分析*

何夢(mèng)婕，王 飛，王華飛，顧倩蘭，尹 穎

（四川省婦幼保健院藥學(xué)部，四川 成都 610041）

2020 年國(guó)家衛(wèi)生健康委會(huì)同教育部等6 部門制定的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見》［1］明確指出，臨床藥師要積極參與臨床治療，為住院患者提供用藥醫(yī)囑審核、參與治療方案制訂、用藥監(jiān)測(cè)與評(píng)估，以及用藥教育等服務(wù)，尤其在疑難復(fù)雜疾病多學(xué)科診療過程中，必須要有臨床藥師參與，指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥。產(chǎn)科中肝功能異常患者非常常見，病因較多，不僅有妊娠期合并病毒性肝炎等肝病，還有妊娠期特有的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期高血壓等疾病導(dǎo)致的肝功能異常［2］。如何安全有效地在妊娠期及哺乳期使用保肝藥是臨床難點(diǎn)。本研究中收集并分析臨床藥師參與會(huì)診妊娠期合并肝功能異常患者保肝藥用藥方案制訂、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及哺乳期用藥指導(dǎo)的典型案例，為促進(jìn)妊娠期及哺乳期保肝藥的合理使用及充分發(fā)揮臨床藥師的作用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取四川省婦幼保健院2018 年至2019 年產(chǎn)科臨床藥師參與的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、病毒性肝炎等妊娠期或哺乳期肝功能異常性疾病患者用藥會(huì)診病例146 例，將會(huì)診目的為妊娠期保肝藥方案制訂（63 例）和用藥劑量調(diào)整（54 例）的117 例患者作為干預(yù)組，年齡21 ～ 45 歲，平均（30.38 ± 3.16）歲；孕周 8 ～ 37 周，平均（30.11 ± 6.40）周。選擇同期未診斷為妊娠期肝功能異常的 60 例患者作為對(duì)照組，年齡 20 ～46 歲，平均（30.53±3.04）歲；孕周 11 ～38 周，平均（30.38±6.78）周。兩組患者的年齡及孕周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

查閱患者對(duì)應(yīng)的電子病歷，統(tǒng)計(jì)病因分布、孕周、會(huì)診目的，追蹤會(huì)診意見被采納的病例，從實(shí)驗(yàn)室檢查方面評(píng)估保肝藥物使用方案及調(diào)整用藥方案療效，結(jié)果以血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽汁酸（TBA）的改善情況為主要判定指標(biāo)（肝功能異常生化檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：ALT ＞ 40 U / L，AST ＞35 U/L 或 TBA ＞ 10 μmol/L）。比較兩組的有效率、妊娠相關(guān)結(jié)局等指標(biāo)。

療效判定［3］：ALT，AST，TBA 降幅不低于 30% 為有效；降幅不超過29%或有上升為無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 軟件錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

病因及孕周分布見表1。可見，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、病毒性肝炎、藥物性肝損傷是引起妊娠期肝功能異常的主要病因，初始發(fā)病孕周以晚期妊娠為主，妊娠合并病毒性肝炎中，乙型肝炎39 例，丙型肝炎3 例，甲型肝炎1 例。有效率與妊娠結(jié)局見表2。

3 典型案例分析

3.1 病例1（藥物方案制訂）

病例摘要：患者，女，30 歲，因“停經(jīng) 37+4周，發(fā)現(xiàn)肝功能異常15 天，加重半天”入院，患者于入院15 d 前門診常規(guī)產(chǎn)檢，肝生化指標(biāo)檢查示AST 137 U / L，ALT 201 U/L，TBA 1.3 μmol/L，醫(yī)師排除病毒性肝炎、妊娠期高血壓等疾病后，初步考慮為“妊娠期肝功能受損”，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊（每次456 mg，每日3 次）聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸片（每次 0.5 g，每日2 次）口服保肝治療。治療1 周后復(fù)查各肝生化指標(biāo)和進(jìn)一步惡化（AST 234 U / L，ALT 325 U / L，TBA 3.8 μmol/L），收治入院，臨床醫(yī)師就制訂保肝藥的用藥方案請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

表1 妊娠合并肝功能異常患者病因及孕周分布［例（%），n=146］

表2 兩組有效情況與妊娠結(jié)局比較［例（%）］

會(huì)診意見：多烯磷脂酰膽堿膠囊用法不變，聯(lián)用注射用復(fù)方甘草酸苷靜脈滴注［每次80 mg（以甘草酸苷計(jì)），每日1 次］降肝酶治療。

病例隨訪：該患者治療1 周后復(fù)查AST 89 U/L，ALT 167 U/L，TBA 2.5 μmol/L，與入院時(shí)相比肝酶下降明顯，治療有效。

病例分析：該患者為妊娠狀態(tài)，肝生化指標(biāo)檢查結(jié)果為單純轉(zhuǎn)氨酶升高。妊娠期降肝酶治療的藥物選擇必須考慮藥物特點(diǎn)和妊娠期用藥安全。起初所用丁二磺酸腺苷蛋氨酸［4］雖理論上有降轉(zhuǎn)氨酶的作用，但多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病［5］。以降肝酶為主的藥物有多烯磷脂酰膽堿、復(fù)方甘草酸苷等。多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，主要進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，補(bǔ)充外源性磷脂成分，修復(fù)肝細(xì)胞膜［5］。復(fù)方甘草酸苷有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可用于改善肝功能［5］。藥理試驗(yàn)證明，該藥品可針對(duì)炎癥通路，廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎性反應(yīng)，減輕肝臟的病理?yè)p害，改善受損的肝功能［6］，并可改善各類肝炎所致血清轉(zhuǎn)氨酶升高等生化指標(biāo)學(xué)異常［7］。

治療妊娠期婦女所用藥物除關(guān)注有效性外，還需額外關(guān)注安全性。臨床研究顯示，多烯磷脂酰膽堿安全性好，法國(guó)等國(guó)家批準(zhǔn)可用于治療妊娠期肝功能損傷［8］。復(fù)方甘草酸苷注射液藥品說明書顯示，孕婦在權(quán)衡治療利大于弊后可慎用。另外，Meta 分析表明，復(fù)方甘草酸苷注射液在改善孕婦肝功能的同時(shí)，母嬰無明顯不良反應(yīng)［9］。根據(jù)患者肝生化指標(biāo)和臨床癥狀，可排除病毒感染、肝臟疾病或妊娠期合并癥，而考慮為單純的妊娠期肝臟負(fù)荷加重引起的肝細(xì)胞受損導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高。治療原則以保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞膜、降酶為主，且只能選擇孕婦使用相對(duì)安全的藥物。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者病因、病期和病情的不同，針對(duì)性地選擇2 ～3 種保肝藥聯(lián)用。會(huì)診后所選抗炎藥復(fù)方甘草酸苷注射液與細(xì)胞膜保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用可從不同環(huán)節(jié)起到保肝降肝酶作用［4］。

3.2 病例2（藥物劑量調(diào)整）

病例摘要：患者，女，26 歲，體質(zhì)量 50 kg，孕 33+5周，肝生化指標(biāo)檢查示TBA 56 μmol / L，診斷為“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（重度）”，醫(yī)師給予熊去氧膽酸片（每日3 次，每次250 mg）口服，聯(lián)用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（每日1 次，每次1 g）靜脈滴注降膽汁酸。治療1 周后復(fù)查，TBA 升至60 μmol/L，療效不佳，臨床醫(yī)師就用藥劑量請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

會(huì)診意見：建議調(diào)整熊去氧膽酸片劑量為20mg/（kg·d），即每次250 mg，每日4 次，口服。

病例隨訪：1 周后復(fù)查，患者 TBA 降至 38 μmol/L，推薦繼續(xù)使用調(diào)整后的用藥方案。隨訪該患者妊娠期間和分娩時(shí)均未發(fā)現(xiàn)特殊不良事件，新生兒也未出現(xiàn)并發(fā)癥。

病例分析：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥為重要的妊娠期并發(fā)癥［10］，患者膽汁酸水平升高，可增加胎兒早產(chǎn)、胎糞排泄、呼吸窘迫綜合征及子宮內(nèi)猝死的風(fēng)險(xiǎn)［11］。治療目標(biāo)是緩解瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，改善肝功能，延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局。降膽酸的基本藥物中，熊去氧膽酸在緩解瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)孕周和改善孕婦及胎兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)，推薦為一線治療藥物。對(duì)于重度、進(jìn)展性及難治性患者，可考慮聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療。臨床藥師會(huì)診后初步認(rèn)為，該例患者常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯藥品不良反應(yīng)，熊去氧膽酸劑量可加大為 1.5 ～ 2.0 g/d［10］，但該患者體質(zhì)量較輕，若加大劑量至 1.5 g/d，相當(dāng)于 30 mg/（kg·d），超過該適應(yīng)證推薦最大劑量［20 mg/（kg·d）］及相關(guān)指南建議的最大劑量 ［25 mg / （kg·d）］［10，12］。MAZZELLA等［13］使用高劑量 ［20 ～ 25 mg/（kg·d）］熊去氧膽酸治療，患者無藥品不良反應(yīng)發(fā)生，有利于改善其瘙癢、肝臟功能及妊娠結(jié)局，且對(duì)新生兒隨訪未見相關(guān)并發(fā)癥。LINDOR 等［14］的研究表明，熊去氧膽酸用藥劑量超過25 mg/（kg·d），發(fā)生嚴(yán)重不良事件例數(shù)較使用安慰劑患者明顯增加，并推測(cè)可能原因?yàn)槲幢晃盏乃幬镞M(jìn)入結(jié)腸被修飾為肝毒性膽汁酸導(dǎo)致不良事件發(fā)生，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。臨床藥師會(huì)診后考慮該孕婦熊去氧膽酸如用到30 mg/ （kg·d）劑量太大，有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議調(diào)整為 20 mg/（kg·d），分 4 次服用。

3.3 病例3（藥品不良反應(yīng)處理）

病例摘要：患者，女，34 歲，孕31+4周，因轉(zhuǎn)氨酶較正常值明顯升高（AST 246 U/L，ALT 435 U/L），臨床醫(yī)師給予其注射用復(fù)方甘草酸苷［每次100 mg（以甘草酸苷計(jì)），每日1 次］靜脈滴注降肝酶治療，用藥第3 天，臨床藥師參與臨床查房，患者訴有乏力感，臨床藥師隨即發(fā)現(xiàn)該患者注射用復(fù)方甘草酸苷使用劑量較大，按其建議復(fù)查，結(jié)果轉(zhuǎn)氨酶明顯降低（但仍偏高，AST 134 U/L，ALT 211 U/L），K+為 3.0 mmol/L，提示低鉀血癥。臨床醫(yī)師就藥品不良反應(yīng)請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

會(huì)診意見：建議停用注射用復(fù)方甘草酸苷，換用多烯磷脂酰膽堿膠囊保肝治療，并口服氯化鉀緩釋片（每次 1 g，每天 3 次）。

病例隨訪：治療后第2 天，患者乏力癥狀消失，第3 天復(fù)查電解質(zhì)，K+恢復(fù)至3.5 mmol/L。

病例分析：臨床藥師考慮該患者乏力為低鉀血癥導(dǎo)致，且與注射用復(fù)方甘草酸苷用藥劑量較大有關(guān)。復(fù)方甘草酸苷是由甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸組成的復(fù)方制劑，其成分甘草酸苷有“假性醛固酮增多癥”的藥品不良反應(yīng)，其特征有高血壓、低鉀血癥、低血漿腎素、水腫、肌病引起的肌肉酸痛或麻木等［15］。該癥起因于甘草酸苷對(duì)11 β-羥基類固醇脫氫酶活性有抑制作用，使腎小管上皮細(xì)胞中皮質(zhì)醇積聚，延長(zhǎng)皮質(zhì)醇受體激活時(shí)間［16］，發(fā)揮皮質(zhì)激素樣作用，進(jìn)而引發(fā)上述藥品不良反應(yīng)。治療原則為立即停藥，并適當(dāng)補(bǔ)充鉀鹽，一般每天給予氯化鉀 3.0 g 即可［17］。采納臨床藥師建議，調(diào)整治療方案，并及時(shí)補(bǔ)鉀，該患者低鉀血癥被糾正。

3.4 病例4（哺乳期用藥咨詢及安全用藥指導(dǎo)）

病例摘要：患者，女，27 歲，因“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（重度）”行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后第 3 天復(fù)查 TBA 64 μmol/L，繼續(xù)給予熊去氧膽酸片降膽汁酸治療，但藥品說明書指出哺乳期不宜服用而患者哺乳意愿強(qiáng)烈，臨床醫(yī)師就用藥期間可否哺乳請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

會(huì)診意見：現(xiàn)有證據(jù)表明，熊去氧膽酸透過乳汁的量少，未觀察到服用后母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育等異常。若哺乳意愿強(qiáng)烈，則建議服藥 后 3 ～ 4 h哺乳，并密切關(guān)注是否有泌乳減少、母乳味道改變、嬰兒飲食睡眠異常、過敏、腹瀉等情況。

病例隨訪：患者按以上意見服用熊去氧膽酸片后繼續(xù)哺乳，通過隨訪，嬰兒精神、食欲及生長(zhǎng)發(fā)育均正常。

病例分析：熊去氧膽酸是降膽汁酸的一線用藥［18］，其藥品說明書中雖不建議哺乳期服用，但還需要查詢數(shù)據(jù)庫(kù)、專著、指南或文獻(xiàn)等資料，提取藥物安全性分級(jí)、藥學(xué)特性、是否影響嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育、是否引起泌乳減少、母乳味道改變等方面的數(shù)據(jù)判斷，并將傾向性建議告知患者［19］。世界衛(wèi)生組織（WHO）2002 年公布的哺乳期婦女用藥目錄及美國(guó)兒科學(xué)學(xué)會(huì)（AAP）發(fā)表的哺乳期婦女用藥問題聲明并未列入熊去氧膽酸。美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館旗下LactMed 數(shù)據(jù)庫(kù)提示母乳中熊去氧膽酸含量偏低，嬰兒攝取分量不多，認(rèn)為服藥后不會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成不良影響。西班牙E-lactancia 數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，經(jīng)熊去氧膽酸治療后的母體排泄到母乳中的藥量較少，對(duì)嬰兒無不良影響。而且熊去氧膽酸已用于治療新生兒或更大一點(diǎn)嬰兒的膽汁酸偏高問題。

查詢哺乳期用藥問題的專業(yè)工具書《孕期與哺乳期用藥指南》（第2 版）發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中只有少量的游離熊去氧膽酸，絕大多數(shù)藥物與白蛋白結(jié)合，因此該藥不可能大量進(jìn)入乳汁，但還是建議哺乳期不使用熊去氧膽酸。《妊娠期和哺乳期用藥》表明其缺乏人類資料，但可能適用于哺乳期［20］。

4 結(jié)語(yǔ)

妊娠期合并肝功能異常較常見（發(fā)生率約3%）［21］，原因很多且表現(xiàn)復(fù)雜。保肝藥種類繁多，機(jī)制不同且作用各異，如何在妊娠期與哺乳期兼顧母兒安全合理選用，臨床醫(yī)師感到棘手。產(chǎn)科臨床藥師在臨床實(shí)踐工作中以此為切入點(diǎn)，參與產(chǎn)科肝功能異常患者保肝藥用藥方案制訂、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及哺乳期用藥指導(dǎo)會(huì)診，取得良好效果。臨床藥師積極融入醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，不僅可促進(jìn)合理用藥，解決臨床問題，也在實(shí)踐中不斷提高了自己的專業(yè)水平，從而為妊娠期和哺乳期患者提供安全、有效、全面的藥學(xué)服務(wù)。