單核細胞/淋巴細胞比值與妊娠期高血壓疾病嚴重程度的相關性研究

吳晶 傅廣

【摘要】目的：探討單核細胞/淋巴細胞比值（MLR）與妊娠期高血壓疾病（HDP）嚴重程度的相關性。方法：連續收集2017年1月至2020年1月在南華大學附屬長沙醫院住院的妊娠期高血壓疾病患者172例，按疾病嚴重程度分為：妊娠期高血壓組（81例）、輕度子癇前期組（51例）、重度子癇前期組（40例），同時選取同期在南華大學附屬長沙醫院住院的無高血壓的健康單胎妊娠孕婦為正常妊娠組（122例）。記錄所有研究對象一般資料和生化指標。結果：通過單因素方差分析及LSD- t 檢驗兩兩比較分析顯示， HDP組單核細胞計數（MONO）與MLR顯著高于正常妊娠組（P<0.05），子癇前期組MLR高，于妊娠期高血壓組，又高于正常妊娠組; Pearson相關性分析顯示MLR與SBP、DBP、24 h-UTP呈正相關關系（P<0.05）。由受試者工作曲線（ROC）得出MLR的曲線下面積為0.347（95%CI 0.285～0.409）<0.5。結論：與正常妊娠婦女相比， HDP患者MLR及MONO明顯增高， HDP患者血壓越高，24h-UTP越多，即HDP越嚴重， MLR增高越明顯; MLR可能是臨床作為識別HDP嚴重程度的一個簡單、無創、醫療成本低的實驗室指標。

【關鍵詞】單核細胞/淋巴細胞比值;妊娠期高血壓疾病;收縮壓;舒張壓;24小時尿蛋白定量

【中圖分類號】R714.1 R714.2【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）22-0019-04

The research about correlation of monocyte to lymphocyte ratio with the severity of hypertensive disorders of pregnancy

Wu Jing Fu Guang

Changsha Hospital A?liated to Nanhua University， Changsha 410005， China

【Abstract】Objective：To explore the relationship between the monocyte to lymphocyle ratio（MLR）and the severity of hy- pertensive disorders of pregnancy（HDP）.Methods：Continuous collection of 172 HDP patients in Changsha Hospital A?liated to Nanhua University from January 2017 to January 2020 were selected as hypertensive disorders ofpregnancy group（HDP group，172 cases）.According to the severity of the disease，it can be divided into：The hypertension during pregnancy group（81 cases），the mild preeclampsia group（51 cases），and the preeclampsia severe group（40 cases）. At the same time，healthy singleton pregnancy women without high blood pressure in in Changsha Hospital A?liated to Nanhua University during the same period were selected as the normal pregnancy group（122 cases），and the general data and biochemicalindicators of all research subjects were recorded. Results：Through one-way analysis of variance and LSD-t test pairwise comparison analysis showed that the monocyte count and MLR of the HDP group were signi?cantly higher than those ofthe normal pregnancy group，and the MLR ofthe preeclampsia group was higher than that of the hypertension group during pregnancy，and higher than that of the normal pregnancy group，pearson correlation analysis shows that MLR was positively correlated with SBP、DBP、and 24 h-UTP.Conclusion：Compared with normal pregnancy women，the MLR and MONO of HDP patients has signi?cantly increased，and the higher the blood pressure，the more 24h-UTP，the more severe the HDP，and the more obvious the increase in MLR;MLR may be a simple，non-inasive，and low-cost laboratory indicator forclinically identifying the severity of HDP.

【Keywords】Monocyte to lymphocyle ratio;Gestational hypertension;Systolic blood pressure;Diastolic blood pressure;24-hour urine protein quanti?cation

妊娠期高血壓疾病（HDP）為發生于妊娠期的常見疾病，我國的發病率約為10%，據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）統計，全球因 HDP所致孕產婦死亡率占妊娠相關死亡總數的10%～16%[1]，嚴重影響母嬰健康，是造成孕產婦和圍產兒死亡的主要原因之一[2]。而該病可呈一個逐漸進展的過程，任何形式的HDP都有造成母嬰結局預后差，因此，及時、準確的判斷HDP 的病情嚴重程度，以便于及時合理干預，避免不良妊娠結局發生，對改善孕產婦及圍產兒發病率和死亡率具有重要意義。目前， HDP 的嚴重程度主要依據血壓、蛋白尿及是否存在子癇來識別，尚缺乏良好的生化指標。本研究重點在于探討單核細胞/淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyle ratio，MLR）與 HDP嚴重程度的相關性，目的是為臨床識別HDP嚴重程度提供簡單實用、無創、醫療成本低的實驗室指標。

1對象與方法

1.1研究對象

連續收集2017年1月至2020年1月在南華大學附屬長沙醫院診斷為HDP的患者作為本次實驗的研究對象（172例），按入院時的病情嚴重程度分為三組：妊娠期高血壓組（81例）、輕度子癇前期組（51例）、重度子癇前期組（40例）。另外選取同期在南華大學附屬長沙醫院住院血壓正常的健康單胎妊娠孕婦為正常妊娠組（122例）作為對照組。收集四組年齡、孕次、產次、孕周、血壓等一般資料，采用外周血檢測白細胞相關參數及相關生化指標，包括白細胞計數（WBC）、單核細胞計數（MONO）、淋巴細胞計數（LYM）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）及血肌酐（Scr），輕、重度子癇前期患者檢測24小時尿蛋白定量（24 h-UTP）。

納入標準：所有患者的臨床資料完整;所有入組患者均為單胎、為自然受孕而非輔助生育技術受孕;HDP的分類及診斷符合《婦產科學》第9版教材的標準[3]，包括（1）妊娠期高血壓（gestational hypertension），即妊娠20周后首次出現高血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，于產后12周內恢復正常，尿蛋白陰性，產后方可確診。（2）子癇前期（preeclampsia），即妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機尿蛋白（+）;重度子癇前期（severe preeclampsia）為子癇前期伴有下面任何一種表現，收縮壓≥160 mmHg，或舒張壓≥110 mmHg（臥床休息，兩次測量間隔至少4 h）;血小板減少（血小板計數<100×109/ L）;肝功能損害（血清轉氨酶水平為正常值2倍以上），嚴重持續性右上腹或上腹疼痛，不能用其他疾病解釋，或者二者均存在;腎功能損害（血肌酐水平大于1.1 mg/dl 或無其他腎臟疾病時肌酐濃度為正常值2倍以上）。（3）子癇（Eclampsia），即子癇前期基礎上發生不能用其他原因解釋的抽搐。

排除標準：雙胎、多胎孕婦;患有自身免疫性疾病、急慢性傳染病;患有心臟、肺臟、腎臟、肝臟疾病及糖尿病、甲狀腺功能異常、睡眠呼吸暫停綜合征、惡性腫瘤、血液系統疾病、慢性消耗性疾病等;患有精神病;有不良生活習慣，如吸煙、飲酒史;孕婦有長期藥物服用史;既往有高血壓病史。

1.2檢測方法

所有入組患者清晨空腹狀態下取肘靜脈血及離心分離血清，子癇前期患者排空膀胱后開始留取24 h 尿蛋白，每次留取尿液前均清潔外陰。采用日本希森美康公司 XN-2800全自動血細胞分析儀測量WBC、MONO、LYM、PLT、Hb，采用羅氏公司cobas 8000c 701全自動生化分析儀測定血清FBG、TC、Scr及24 h-UTP。

1.3統計學方法

使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，多組間采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD- t檢驗;用Pearson 相關性分析評估 MLR 與 SBP、DBP、24h-UTP的關系;采用受者試工作曲線（ROC 曲線）評估MLR 在HDP中的預測價值[ROC 曲線下面積（AUC），0.5

2結果

2.1四組一般資料比較

四組患者一般資料（年齡、孕周、孕次、產次、 Hb、PLT、FBG、TC、Scr）比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2四組血壓值的比較

妊娠期高血壓組 SBP（142.91±5.60）mm Hg，輕度子癇前期組 SBP（148.57±7.16）mmHg，重度子癇前期組 SBP（166.43±16.70）mmHg，正常妊娠組（對照組）（115.92±8.68）mmHg，四組患者SBP 兩兩比較均有統計學意義（ P<0.05），其中HDP各組的SBP顯著高于正常妊娠組。妊娠期高血壓組DBP（93.56±5.14）mmHg，輕度子癇前期組DBP（97.25±6.74）mmHg，重度子癇前期組 DBP（108.78±11.91） mmHg，正常妊娠組（對照組）DBP（76.63±6.00）mmHg，四組患者DBP兩兩比較均差異存在統計學意義（P<0.05），其中HDP各組的DBP顯著高于正常妊娠組，見表2。

2.3四組相關指標比較

四組患者 WBC 及 LYM兩兩比較，差異無統計學意義（P 均>0.05）。四組 MONO兩兩比較，其中輕、重度子癇前期組的 MONO均顯著高于正常妊娠組、妊娠期高血壓組（P<0.05），其中妊娠期高血壓組與正常妊娠組比較，輕度子癇前期組與重度子癇前期組比較（P>0.05），差異無顯著性。四組 MLR兩兩比較，除輕度子癇前期組與重度子癇前期組比較（P>0.05），差異無顯著性外，余兩兩比較均存在顯著差異（P<0.05）。子癇前期患者留取24 h尿蛋白行24 h-UTP 檢測，重度子癇前期組的24 h-UTP 明顯高于輕度子癇前期組（P<0.05），見表3。

2.4 MLR的Pearson相關性分析

MLR與 SBP、DBP、24h-UTP 呈正相關關系（r=0.289， P=<0.001;r=0.257，P=<0.001;r=0.235，P<0.001），見表4。

2.5診斷價值分析

ROC 曲線分析顯示： MLR 的 AUC 為0.347<0.5，提示 MLR在預測妊娠期高血壓疾病方面無預測價值，見圖1。

3討論

血壓、24h-UTP、是否存在高血壓靶器官損害以及是否存在子癇均是判斷HDP嚴重程度的經典指標。本研究發現，正常妊娠組、妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組，四組血壓依次增高。MLR 及 MONO 炎癥指標在四組中存在差異，對四組MLR 進行兩兩比較，除輕度子癇前期與重度子癇前期組MLR無顯著性差異（考慮與樣本量偏少相關），余兩兩比較均存在顯著差異（P<0.05），即子癇前期組MLR高于妊娠期高血壓組，又高于正常妊娠組。24h-UTP在重度子癇前期組明顯高于輕度子癇前期組，提示隨著HDP嚴重程度的加重， MLR 亦增高更明顯。

HDP 發病機制十分復雜，是一種多因素、多機制、多通路相關的疾病。隨著對其病理生理的研究不斷深入，大多學者認為HDP是一種慢性炎癥性疾病。大量研究表明，炎癥與 HDP互相影響，炎癥參與了HDP發生和發展[4]。有學者通過觀察HDP孕婦的血管內皮炎性因子的變化，意識到HDP 的發病機制頗為復雜，但其血管內皮系統異常等一系列病理生理變化在這過程中扮演著重要的角色。因HDP患者的異常血流及血壓升高，導致血管內皮素的合成分泌異常，舒張血管物質合成受阻，從而血管的收縮和舒張功能受到影響以及管壁活性氧化物質的生成增加，導致其容易發生炎性細胞的黏附。研究發現多種炎癥標志物，均在HDP患者中高度表達。 HDP患者與健康孕婦比較，多種炎癥因子均存在顯著差異，提示該病可引起過度系統性炎癥反應，外周血中炎癥激活因子與炎癥調節因子直接浸潤HDP患者的血管，導致過度炎癥反應及免疫功能失衡，進一步釋放血管活性物質，導致血管內皮細胞的數量與功能異常，誘發HDP 的發生。經典的炎癥反應標志物如白細胞總數及分類、CRP等，是最常用于判斷炎癥感染的指標。劉苑等[5]通過在妊娠期高血壓疾病患者中檢測白細胞計數及CRP，隨著病情進展而增高，白細胞數目與CRP 水平與HDP病情程度呈正相關性。魏哲[6]同樣通過檢測白細胞總數及其分類，顯示妊娠期高血壓組WBC、NE、 LYM 均顯著高于正常妊娠組，發現 WBC、NE、LYM 對HDP具有一定的預測能力。國外相關研究也有相似的結論[7]。除了白細胞參數及CRP，其他大量的炎性因子比如說輔助性T1淋巴細胞（Helper T1 lymphocytes，Th1）、輔助性T2淋巴細胞（Helper T2 lymphocytes，Th2）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis??? factor，TNF）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白細胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-6（Interleukin -6，IL-6）、熱休克蛋白70（heat shock Protein，HSP70）等也被研究過，這些都是比較突出的促炎性因子，學者通過不同的研究方法，都得出了類似的結論，相關炎性因子在HDP 中都有顯著升高[8-9]，這均證實了HDP是一種慢性炎癥性疾病。本研究顯示， MONO、 MLR在HDP組明顯高于正常妊娠組，且隨HDP 嚴重程度而加重。本研究中WBC在四組中未表現出明顯的差異，但隨著HDP病情進展， WBC呈逐漸升高趨勢。單核細胞、淋巴細胞

作為白細胞的亞型，其在炎癥反應、先天免疫及獲得性免疫中起著重要作用。MLR作為白細胞亞型的絕對值計數，目前被認為是一項敏感、有效的新型炎癥指標，當機體處于炎癥環境下單核細胞會發生數量及功能的改變。現有證據顯示，子癇前期患者的胎盤床存在過多的單核巨噬細胞浸潤，使侵入性絨毛膜滋養細胞受損，導致胎盤形成不良，進而母體胎盤的血供不足，導致母體對胎盤的免疫保護作用降低，引發子癇前期的發生，提示單核細胞的異常表達在子癇前期中扮演著重要角色。相關學者認為MLR在評估炎癥性疾病時，敏感性均高于單項WBC、MONO、NE。在本研究中，雖然隨著HDP病情加重， WBC水平升高不明顯，但 MLR隨著HDP病情加重明顯升高，提示在HDP 中， MLR與單項WBC、MONO 相比， MLR 更敏感，也能全面的反應機體的慢性炎癥狀態，同時也證實了 MLR 的穩定性。與MLR相類似的新型炎癥指標中性粒細胞/淋巴細胞比值（Neutrophil to lymphocyte Ratio，NLR），NLR 現已基本證實與心腦血管疾病關系密切，大多學者認為NLR為冠心病的獨立危險因素。有相關研究表明，原發性高血壓、 HDP同樣與NLR存在相關性，對原發性高血壓、 HDP有一定預測價值[10]。研究表明，激活的中性粒細胞是通過釋放促炎性因子，使血管舒縮功能出現異常，內皮細胞損傷被進一步加重，使血管內皮的彈性及血液循環被影響，導致小動脈痙攣，從而出現血壓升高等一系列臨床癥狀[11]。在HDP研究中，曹麗等[12]通過檢測輕、重度子癇前期孕婦的NLR，發現子癇前期組與正常妊娠組比較， NLR 存在顯著增高。近年來，學者們對MLR與心腦血管疾病的研究頗為關注，柳強等[13]研究表明， MLR與冠狀動脈病變嚴重程度呈高度正相關，且其預測價值高于NLR。張振宇等[14]研究發現子癇前期組MLR 明顯高于正常妊娠組，且通過ROC曲線分析得出， MLR 的AUC 為0.8111，敏感度達88.3%，提示MLR對子癇前期的預測有重要指導意義。但本研究通過ROC 曲線分析顯示， MLR的AUC 為0.347，提示MLR對HDP無預測價值，與張振宇的研究結果存在差異，可能是因為本研究分組更細亦或是本研究樣本量小，或受試者來源單一，其具體機制尚不十分清楚。本研究Pearson 相關性分析發現， MLR 與SBP、DBP均成正相關。現已證實原發性高血壓患者存在血管壁的炎癥反應，高血壓與炎癥反應互相影響，炎癥反應促進高血壓的發生，而血壓升高又使白細胞的流變學發生改變，進一步激發炎癥反應，形成惡性循環。推測HDP同樣也存在類似的炎癥過程。目前國內外關于MLR與HDP 的關系鮮少報道。國內翟雪平[15]通過研究發現， MLR在非勺型高血壓中顯著升高， MLR是非勺型高血壓的獨立危險因素，并對非勺型高血壓有一定預測價值。另外本研究還發現， MLR與24h-UTP存在正相關性。HDP可導致多臟器功能的損傷，其中最常見及最明顯臟器損傷的是出現腎臟病變，而腎臟病變導致腎小球的濾過功能異常導致出現尿蛋白，血壓升高以及病情加重會進一步增加24h-UTP 的水平。有文獻顯示， HDP 引起腎臟受損，從而導致HDP 的炎癥反應進一步提高，導致外周血中的炎癥因子上調[16]，由此可見，HDP患者腎臟損傷的嚴重程度與炎癥反應存在相關性，兩者互相影響，相互促進其發生發展。24h-UTP是目前臨床評價尿蛋白排泄率的“金標準”。本研究發現MLR與24h-UTP 密切相關，提示MLR 可以預見HDP患者腎臟受損的嚴重程度。本研究選用 MLR這一新型的可反應機體免疫和全身炎癥狀態的指標作為觀察指標，這一指標已證實在相關慢性炎癥性疾病中均發現MLR增高，且筆者通過查閱文獻發現，有學者證實與同樣作為新型炎癥指標的 NLR 相比， MLR 在心腦血管疾病中具有更高的預測價值。總之，本研究首次發現HDP患者 MLR明顯增高，且隨著血壓增高、24-UTP 增多， MLR 增高更明顯。提示 MLR 可能是基層醫院簡便、實用、醫療成本低的識別HDP嚴重程度的實驗室指標。但由于本研究為單中心研究，病例數較少，特別是子癇期患者未納入本研究，其可靠性有待進一步研究。

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（收稿日期：2021-04-05）