乳鐵蛋白預防壞死性小腸結腸炎和晚發敗血癥的Meta分析

劉欣 何海英 劉利軍 蔣海燕

[摘要]目的：系統評價乳鐵蛋白預防壞死性小腸結腸炎（NEC）和（或）晚發敗血癥（LOS）的療效和安全性。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國科技期刊數據庫（維普）中乳鐵蛋白預防NEC和（或）LOS的隨機對照試驗，檢索時間均從建庫起至2020年12月31日。采用Review Manager5.3軟件進行統計分析。結果：最終納入13篇文獻。Meta分析結果顯示：試驗組LOS發生率明顯低于對照組（RR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P<0.0001）;試驗組達到全腸道喂養的時間短于對照組（MD=-1.93，95%CI：-2.44～-1.42，P<0.00001）。NEC的發生率、死亡率、住院時間和不良反應發生率在兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：乳鐵蛋白預防性使用能夠降低LOS的發生和縮短達到全腸道喂養時間，且具有良好的安全性;但對NEC的發生、死亡率及住院時間沒有明顯益處。

[關鍵詞]乳鐵蛋白;新生兒;壞死性小腸結腸炎;晚發敗血癥;Meta分析

[中圖分類號]R722

[文獻標識碼]A

[文章編號]2096-5249（2021）17-0273-02

壞死性小腸結腸炎（Necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒最常見的胃腸道急癥，發病率可達3%～5%[1]。晚發敗血癥（Late-sepsis，LOS）是出生72小時以后出現的敗血癥，NEC常合并腸源性LOS，且LOS也是導致NEC預后不良的重要危險因素[2]。乳鐵蛋白（Lactoferrin，Lf）是母乳最重要的活性成分之一，它是具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫調節的作用[3]。近年來關于Lf預防NEC和（或）LOS的隨機對照試驗越來越多，并且部分研究還將Lf聯合鼠李糖乳桿菌（LactobacillusGG，LGG）用于預防腸道感染。本研究全面收集2021年1月之前的關于Lf預防NEC和（或）LOS的RCTs，系統評價其療效和安全性，為其臨床應用提供循證依據。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準納入標準1研究類型：國內外公開發表過的RCTs。2研究對象：存活時間>3d的新生兒，且研究開始前未被診斷為NEC或LOS。3干預措施：試驗組：Lf或Lf+LGG>7d;對照組：未添加Lf的安慰劑。排除標準：1研究對象合并嚴重先天性疾病（如胃腸道畸形、遺傳代謝病等）。2結局指標不明確或原始數據不完整。3重復發表或無法獲取全文的文獻。

1.2結局指標主要結局1NECII期及以上。診斷依據Bell分期[4]。2LOS發生率：發病時間>3日齡，臨床癥狀+血培養/腦脊液（或其他無菌腔液）培養陽性。次要結局1達到全腸道喂養的時間;2住院時間;3死亡率;4不良反應。

1.3文獻篩選和資料提取兩名作者分別獨立的對文獻進行檢索和篩選，有爭議的文獻通過與第三人商議決定是否納入。提取的資料包括：第一作者、發表時間、研究對象的基本特征、干預措施及結局指標。

1.4文獻質量評價采用改良Jadad評分標準[5]對納入的文獻進行質量評價，1～3分為低質量，4～6分為高質量。采用Cochrane協作網偏倚風險評價工具對文獻進行質量評價，評價的指標包括是否隨機、有無分配隱藏、是否實施盲法、有無失訪和退出、是否存在選擇性報告、有無其他偏倚。

1.5統計學分析采用Review Manager5.3（RevMan5.3）軟件進行分析。計數資料以RR及95%CI表示，計量資料采用MD及95%CI表示。采用I2評價異質性程度，I2<50%則采用固定效應模型，I2≧50%則進一步分析其異質性來源，在排除明顯的統計學異質性后，采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果經初步檢索獲得文獻1124篇，其中中文文獻267篇，英文文獻857篇，排除重復發表、綜述、無法獲取全文、非RCT等的文獻1111篇，最終納入13篇文獻[6]。包含3項國內研究、10項國外研究，合計5951例新生兒，其中試驗組2957例，對照組2994例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2文獻質量評價Jadad量表評分顯示納入的13項研究均為高質量研究（均≧3分）。采用Cochrane協作網偏倚風險工具對文獻的質量進行評價。詳見圖1。

2.3Meta分析結果

2.3.1NEC發生率共9項研究[6-8，10-12，16-18]對NEC發生率進行了比較。結果顯示NEC的發生在兩組間差異無統計學意義（RR=0.84，95%CI：0.65～1.07，P=0.16）。

2.3.2LOS發生率共12項研究[6-15，17-18]對LOS發生率進行了比較。結果顯示試驗組LOS發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P<0.0001）。根據病原菌種類進行亞組分析，結果顯示兩組在G+、G-以及凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CoNS）之間比較差異無統計學意義（P=0.10，0.13，0.07）。詳見圖2。

2.3.3達到全腸道喂養的時間共8項研究[7，9-11，13，16-18]對達到全腸道喂養的時間進行了比較。結果顯示試驗組達到全腸道喂養的時間明顯短于對照組（MD=-1.93，95%CI：-2.44～-1.42，P<0.00001）。詳見圖3。

2.3.4住院時間共7項研究[6-8，12，16-18]對住院時間進行了比較。結果顯示兩組間住院時間差異無統計學意義（MD=-1.16，95%CI：-5.14～2.3，P=0.57）。

2.3.5死亡率共11項研究[6-13，16-18]對死亡率進行了比較。結果顯示兩組間死亡率差異無統計學意義（RR=0.95，95%CI：0.77～1.17，P=0.62）。

2.3.6不良反應共5項研究對不良反應進行了比較。結果顯示兩組間不良反應差異無統計學意義（RR=1.64，95%CI：0.78～3.46，P=0.19）。

2.3.7加/不加LGG結局比較共4項研究對單用Lf和聯合LGG組間結局進行了比較。Meta分析顯示兩組間LOS發生率、死亡率以及住院時間差異均無統計學意義（P=0.43，0.27，0.86）。

3討論

盡管近年來新生兒重癥監護技術有了明顯的進展，但世界范圍內NEC的發病率仍然很高，尤其是在早產兒和低出生體重兒中，由于NEC往往合并有腸源性敗血癥，使得總體病死率甚至達到15%～45%[6]。因此，盡早預防NEC和LOS對于提高早產兒的存活率具有重要價值。Lf作為一種母乳活性蛋白在臨床上的研究和應用越來越廣泛。世界各國也陸續開展了較多關于Lf預防NEC和（或）LOS的RCT研究，但各研究間的結論不完全一致，其療效和安全性尚無定論。

本研究共納入13項RCTs，合計5951例患兒，目前的證據顯示：1Lf能夠降低LOS的總體發病率，且無明顯不良反應，但在G+、G-以及CoNS菌間LOS的發生沒有明顯差異;2Lf在降低NEC的發病率、死亡率方面未顯現出明顯益處;3Lf能夠縮短達到全腸道喂養的時間，但對住院時間沒有明顯改善;4加入LGG與單用Lf相比，對LOS發病率、死亡率和住院時間沒有明顯益處。

關于本研究的發表偏倚，采用RevMan5.3軟件對LOS發病率和達到全腸道喂養時間這兩個結局進行發表偏倚檢驗，漏斗圖顯示兩結局均沒有明顯的發表偏倚，統計結果可信。

本研究的局限性：113項RCTs使用的Lf種類、劑量不完全相同，可能對結果造成影響;2各研究干預的初始時間不一致，Lf在初乳中含量比成熟乳中高，干預時間不同可能對結果產生影響;3不同國家及地區血培養/腦脊液培養陽性檢出能力存在差異。

綜上所述，現有證據顯示Lf能夠降低LOS的發病率，縮短達到全腸道喂養的時間，且無明顯不良反應，但對NEC的發病率、死亡率以及住院時間沒有明顯改善，今后仍需要開展大樣本、高質量、多中心的隨機對照試驗去進一步探尋乳鐵蛋白的最佳劑量、最佳治療時間和長期效應。

參考文獻

[1] Dong Y， Speer CP. Late-onset neonatal sepsis： recent developments. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.2015， 100（3）：F257-F263.

[2]熊小琴.影響足月和早產兒壞死性小腸結腸炎預后的危險因素分析[D].重慶醫科大學，2020.

[3]乳鐵蛋白嬰幼兒健康效應專家共識[J].臨床兒科雜志，2018，36（11）：884-888.

[4] Neu J， Pammi M. Pathogenesis of NEC： impact of an altered intestinal microbiome[J]. Semin Perinatol， 2017， 41（1）： 29-35

[5] Jadad AR， Moore RA， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary[J]. Control Clin Trials， 1996， 17（1）： 1-12.

[6]唐書慶，朱麗，張蓉，等.新生兒壞死性小腸結腸炎623例臨床特點分析[J].中華實用兒科臨床雜志，2019，42（15）：1171-1175.

（收稿日期：2021-3-16 接受日期：2021-4-29）