糖尿病患者的血脂管理

周嘉強

糖尿病是心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）的獨立危險因素，糖尿病患者發生CVD的風險增加2～4倍。糖尿病患者中血脂異常很常見，血脂異常往往會加重糖尿病患者CVD風險。而降脂治療可以顯著降低糖尿病患者的CVD風險。本文就糖尿病患者的血脂譜特點、血脂異常的管理現狀、權威指南推薦的血脂管理目標值以及治療手段作一述評。

1 糖尿病患者血脂異常的特點

糖尿病患者的血脂異常主要表現為TG、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和游離脂肪酸水平升高，HDL-C水平降低，TC和LDL-C水平正常或輕度升高，但小而密LDL-C水平升高，富含TG脂蛋白的載脂蛋白（apo）B100和apoB48水平升高[1]。除了脂質數量和性質異常外，還包括脂蛋白代謝動力學異常，如VLDL1生成增加，VLDL分解代謝減慢，HDL分解代謝加快[2]。糖尿病患者發生血脂異常的主要原因是由于胰島素作用不足、胰島素抵抗等因素導致VLDL、TG的產生過多和清除缺陷。

2 糖尿病患者血脂管理的現狀

血脂異常在普通人群中較常見，中國成人血脂異?？傮w患病率高達40.4%[3]。糖尿病患者中血脂異常發生率更高。一項納入4 807例40～75歲2型糖尿病患者的多中心研究顯示，67.1%的患者存在血脂異常，而這些患者的知曉率為68.7%，治療率為55.9%；在接受降脂治療的患者中，39.4%LDL-C水平低于2.6 mmol/L；在既往有CVD的患者中，只有15.3%達到 LDL-C水平 1.8 mmol/L的目標值[4]。CCMR-3B研究調查了全國25 817例門診治療的2型糖尿病患者，發現42%的患者合并血脂異常，其中僅55%接受了調脂治療；接受治療的患者TC、TG、LDL-C和 HDL-C的達標率分別為36.1%、46.6%、42.9%和71.9%，4項指標均達標的患者比例僅為12%，這一研究反應了當前我國2型糖尿病患者血脂異常及管理現狀[5]。美國SEARCH研究顯示在血糖控制不佳的青少年2型糖尿病患者中，TC、LDL-C、TG水平升高的比例分別是65%、43%和40%，卻很少有患者接受降脂治療[6]。1型糖尿病患者中血脂異常同樣常見，在年輕成年1型糖尿病患者中有64%合并血脂異常（超過指南推薦的目標值），以LDL-C升高為主，血脂異常與血糖控制不佳相關，在所有符合他汀類藥物治療標準的患者中只有42%接受了藥物治療[7]。因此，糖尿病患者的血脂控制現狀令人擔憂，亟需規范管理。

3 糖尿病患者血脂管理的目標

糖尿病是CVD重要危險因素，糖尿病患者通常存在多個CVD危險因素，包括高血糖、高血壓、腎病、吸煙以及血脂異常等，因而很難對每個危險因素在總體CVD危險因素中所占的比例進行區分，但是在英國前瞻性糖尿病研究的一項危險因素分析中，LDL-C是CVD的最強預測因子[8]，臨床試驗證實降低LDL-C水平比治療其他危險因素能更大程度地降低CVD風險[9]。近年研究發現LDL-C水平下降越大，CVD風險降低就越明顯，這種益處取決于LDL-C的絕對降低和基線動脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）風險[9]。因此，LDL-C 是糖尿病患者降脂治療的首要目標。隨著新證據不斷涌現，“LDL-C低一些更好”的觀點逐漸被學者們所接受。近兩年新指南普遍更新了LDL-C目標值，但是不同指南之間仍略有不同。糖尿病患者血脂管理的次要目標是非HDL-C（即TC減去HDL-C）水平達標，非HDL-C包含所有致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇，更能反映CVD的風險情況，其目標值是LDL-C目標值+0.8 mmol/L；血脂管理的其他目標是TG＜1.7 mmol/L；但若他汀治療前TG＞5.6 mmol/L，首選降TG藥物（如貝特類或高純度魚油），以減少發生急性胰腺炎的風險。

2020版中國2型糖尿病防治指南建議按ASCVD風險等級分為極高危和高危，LDL-C的目標值分別是＜1.8 mmol/L和＜2.6 mmol/L，起始宜應用中等強度他汀，根據個體調脂療效和耐受情況調整劑量，若膽固醇水平不能達標，可聯合使用依折麥布；對于極高?；颊?，若他汀聯合依折麥布治療4～6周仍不達標，可加用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑；如果現有調脂藥物規范治療3個月后，LDL-C仍不能降至所需目標值，則可考慮將LDL-C降低50%以上作為替代目標；LDL-C達標后，若TG仍高，可在他汀基礎上加用降低TG藥物（如貝特類）[10]。

2020年12月美國內分泌學會發布了內分泌疾病患者血脂管理的臨床實踐指南，該指南指出，對于伴有其他心血管危險因素的2型糖尿病患者，治療目標是LDL-C＜1.8 mmol/L，治療方式為他汀類藥物聯合生活方式改變，其中伴有ASCVD、ASCVD危險因素或風險增強因素的患者，應采用高強度的他汀治療；對于合并ASCVD或多重危險因素的2型糖尿病患者LDL-C目標值＜1.4 mmol/L；對于伴有2種危險因素或風險增強因素的2型糖尿病患者，LDL-C經他汀類藥物治療達標后，TG仍＞1.7 mmol/L，加用二十碳五烯酸乙酯，以降低CVD風險，無法使用二十碳五烯酸乙酯者可以考慮使用非諾貝特等貝特類藥物；對于伴有1～4期慢性腎病的2型糖尿病患者，無論CVD風險如何，建議他汀類藥物治療；對于伴有糖尿病視網膜病變的2型糖尿病患者，建議他汀類藥物聯合貝特類藥物，以減少視網膜病變的進展。對于1型糖尿病患者的血脂管理，該指南建議伴有以下情況者，無論CVD風險如何，建議啟動他汀類藥物治療，以降低 CVD風險：（1）年齡≥40歲，或糖尿病病程＞20年；（2）已有微血管并發癥；（3）合并 1～4期慢性腎?。唬?）肥胖或高 TG和低HLD-C 患者[9]。

2020年美國臨床內分泌醫師協會和美國內分泌學學院關于血脂異常管理和心血管疾病預防的共識聲明中建議根據ASCVD風險分層制定個體化血脂控制目標，極高危（糖尿病合并明確ASCVD）患者，LDL-C＜1.4 mmol/L；很高危（糖尿病合并1個以上主要CVD危險因素）患者，LDL-C＜1.8 mmol/L；高危（糖尿病不合并其他危險因素）患者，LDL-C＜2.6 mmol/L[11]。

2021年美國糖尿病學會糖尿病醫學診療標準有關血脂管理作如下建議，分別進行一級和二級預防，對于40～75歲無ASCVD的糖尿病患者，除生活方式治療外，還應使用中等強度的他汀類藥物治療；對于20～39歲且伴有其他ASCVD危險因素的糖尿病患者，除了生活方式治療外，建議啟動他汀類藥物治療；對于高風險糖尿病患者，尤其是具有多種ASCVD危險因素或年齡在50～70歲的患者，建議采用高強度他汀類藥物治療；對于10年ASCVD風險在20%以上的糖尿病患者，建議在最大耐受劑量他汀類藥物治療基礎上增加依折麥布，使LDL-C水平下降50%以上；對于所有年齡段的糖尿病和ASCVD患者，應在生活方式治療基礎上加用高強度他汀類藥物治療，其中危險分層極高危患者，如果使用最大耐受劑量他汀類藥物后LDL-C≥1.8 mmol/L，建議增加其他降低LDL藥物（如依折麥布或PCSK9抑制劑）；年齡＞75歲，已經接受他汀類藥物治療的糖尿病患者，建議繼續他汀類藥物治療，未接受他汀類藥物治療的糖尿病患者，在評估潛在的獲益和風險后，可以考慮開始他汀類藥物治療[12]。

2021年歐洲心血管學會心血管疾病預防臨床實踐指南對膽固醇的管理提出了更為積極且嚴格的推薦建議，極高危（合并ASCVD或其他嚴重靶器官損害）的2型糖尿病患者，應強化降膽固醇治療，推薦將LDL-C較基線水平降低50%以上且LDL-C達到＜1.4 mmol/L；CVD風險高危的年齡＞40歲的2型糖尿病患者應將LDL-C降低50%以上且LDL-C＜1.8 mmol/L；年齡≤40歲，合并靶器官損害和（或）LDL-C＞2.6 mmol/L的1型或2型糖尿病患者，可考慮使用他汀類藥物治療[13]。

2021年國家衛生健康委員會能力建設和繼續教育中心發布糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識，建議按ASCVD危險分為極高危、高危和中危，LDL-C控制目標與歐洲心血管學會推薦的目標值相同，但同時強調非HDL-C水平達標[14]。

4 糖尿病患者血脂管理的手段

所有糖尿病合并血脂異?；颊呔鶓M行生活方式干預，并貫穿糖尿病治療的全過程。生活方式干預包括飲食結構調整，如減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、控制碳水化合物的攝入量、適當增加可溶性膳食纖維等；降低體重；規律運動，每周150～300 min中等強度體力活動；改善睡眠質量，每晚6～8 h睡眠時間；戒煙等。

糖尿病患者接受降糖治療后血脂異常會得到部分改善。起始胰島素治療能導致TG下降；二甲雙胍也能降低TG，和輕微改善HDL-C；胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和噻唑烷二酮類藥物可以改善脂質譜；鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑可能輕微升高LDL-C水平；磺脲類、格列奈類、DPP-4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑通常對血脂無影響[9]。

目前糖尿病患者常用的調脂藥物包括：他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、貝特類藥物等。

4.1 他汀類藥物 他汀類藥物也稱羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，從而阻斷膽固醇的生成，繼而上調細胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，還可抑制VLDL的合成。他汀類藥物是具有充分隨機對照研究證據能夠顯著改善患者預后的調脂藥物。對于絕大多數2型糖尿病患者，中等強度他汀類藥物治療可使LDL-C水平降低30%～50%[9]。國家糖尿病和代謝紊亂研究表明，中國居民的平均LDLC水平為2.68 mmol/L，明顯低于歐美國家[15]。因此，大多數中國患者經過中等強度他汀類藥物治療即可使LDL-C達標。此外，中國患者對于高強度他汀類藥物治療的耐受性較差，發生肝毒性、肌肉毒性的風險明顯高于歐美患者[16]。因此，推薦中等強度他汀類藥物起始治療是適于我國多數糖尿病合并血脂異常的患者。

他汀類藥物總體耐受性良好，不良反應多見于接受大劑量他汀類藥物治療者[17]。他汀類藥物引起的肝功能受損主要表現為轉氨酶升高，呈劑量依賴性。當血清ALT或AST升高小于正常值上限的2.5倍時，總膽紅素正常，可觀察，無需調整劑量；當血清ALT或AST升高到正常值上限2.5～3.0倍時，可減量；當血清ALT或AST升高超過正常值上限3倍以上時，應停藥；失代償肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀治療的禁忌證。他汀類藥物相關的肌肉不良反應包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。橫紋肌溶解很罕見，一旦發生，必須停止他汀類藥物治療，必要時住院進行靜脈內水化治療。影響他汀相關肌病的因素：女性，年齡＞65歲，身體瘦弱，個人或家族肌病史，控制不良的甲狀腺功能減退癥，維生素D不足，使用能提高他汀類藥物和（或）其活性代謝物水平的藥物[13]。

4.2 膽固醇吸收抑制劑依折麥布 膽固醇吸收抑制劑依折麥布可通過抑制小腸上段的尼曼匹克C1樣蛋白1活性，降低LDL-C水平約20%。IMPROVE-IT研究顯示，依折麥布聯合他汀治療可以進一步降低主要CVD終點事件風險，且安全性良好，該試驗納入了18 144例急性冠脈綜合征患者，其中4 933例（27.2%）患者患有糖尿病，在他汀類藥物治療的基礎上，使用依折麥布將LDL-C水平從1.8 mmol/L降低到1.4 mmol/L 7年，約減少7%主要不良心血管事件；亞組分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的獲益更顯著[18-19]。目前多數指南建議依折麥布作為他汀類藥物不耐受或他汀類藥物單藥治療LDL-C不達標時的二線用藥。

4.3 PCSK9抑制劑 PCSK9抑制劑是一類新型的降膽固醇藥物，通過阻斷PSCK9與LDL受體結合，使LDL受體的降解減少，增加LDL受體在肝細胞表面與LDL結合的機會，從而增加LDL的清除速度，降低LDL-C水平。FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究分別在他汀類藥物最大耐受劑量基礎上加用PCSK9抑制劑evolocumab和alirocumab，在高危ASCVD患者中平均下降LDL-C水平36%到59%，顯著降低主要不良心血管事件，并與全因死亡風險下降相關，且安全性和耐受性良好[20-21]。

4.4 貝特類藥物 貝特類藥物亦稱苯氧芳酸類藥物，通過激動過氧化物酶增生體活化受體α，增加脂蛋白脂酶和載脂蛋白AⅠ和載脂蛋白AⅡ的表達，發揮降低TG水平、升高HDL-C水平的作用。經過中等強度的他汀類藥物治療后非HDL-C仍不達標者，特別是TG≥2.3 mmol/L者，可在他汀類藥物治療基礎上加用貝特類藥物，如非諾貝特、苯扎貝特或高純度魚油[10]。此類藥物的常見不良反應為消化不良、膽石癥等，也可引起肝轉氨酶升高和肌病，聯合使用他汀類和貝特類藥物有可能會增加肌病發生的風險。因此在老年、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能減退等特殊情況者，應慎用他汀類聯合貝特類藥物，并嚴密監測和隨訪，一旦出現異常，及時停藥。

5 小結與展望

越來越多證據表明他汀類藥物治療可以減少不良心血管事件風險，他汀類藥物基礎上加用依折麥布或PCSK9抑制劑可以進一步降低LDL-C水平，減少不良心血管事件。但是新型降脂藥在中國人群中心血管獲益的證據還不多，中國人群對大劑量他汀類藥物的耐受性較差，因此，對于糖尿病合并血脂異?；颊呓ㄗh起始中等強度他汀類藥物治療，應根據個體化LDL-C目標值調整藥物劑量和治療方案。隨著新型降脂藥在中國人群中的數據不斷增多以及價格的下調，他汀類藥物基礎上聯合依折麥布和（或）PCSK9抑制劑的降脂方案在糖尿病患者血脂管理中將越來越普遍。