胰腺鉤突導管內乳頭狀黏液瘤的研究進展

邱華鋒 陳科 牟一平

胰腺導管內乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN）是胰腺囊性疾病中的常見類型，隨著影像技術的提高及患者就診意識的轉變，IPMN的診斷率逐年增高。IPMN可分為主胰管型（main-duct type,MD-IPMN）、分支胰管型（branch-duct type,BDIPMN）和混合型（mixed type,MT-IPMN）。IPMN被部分研究者認為是一種癌前病變，5年內進展為胰腺癌的概率約為正常人群的10倍[1]，而術后患者發生胰腺癌的概率明顯減小（0.5%），與同年齡段正常人群發病率類似[2]。當前普遍認為MD-IPMN及MT-IPMN惡性程度較高，進展更快，患者預后較差，而因MT-IPMN同樣累及主胰管，其特性與MD-IPMN相似，因此可將MTIPMN歸入MD-IPMN進行討論[3]。對MD-IPMN臨床上認為應采取更為積極的診療措施，中華醫學會胰腺囊性疾病診治指南認為所有的MD-IPMN均有手術指征，而對BD-IPMN則相對保守，根據高危因素和可疑因素綜合判斷是否進行手術[3]。鉤突是指胰頭下方位于腸系膜上動靜脈與腹主動脈、下腔靜脈間向左突出的部分，是IPMN的好發部位。鉤突IPMN當前被認為屬于BD-IPMN，但隨著近期研究的深入，發現鉤突IPMN存在一定的特殊性，在診療模式上不能簡單等同于BD-IPMN。因此，本文就胰腺鉤突胰管的胚胎發育、臨床解剖和鉤突IPMN惡變傾向3方面的研究進展作一綜述。

1 胚胎發育

胰腺的生長發育過程與其他腺體類似，先形成導管結構，后細胞團定植導管周圍，再進一步形成腺葉結構。胰腺發育自胚胎腸道內胚層分化的胰腺腹芽和背芽，其中腹芽最初為成對出現，在發育過程中左側腹芽消失，右側腹芽隨著十二指腸旋轉與背芽融合。在整個發育過程中，妊娠第32天時腹胰胰芽形成膽總管的突起胚芽和腹胰優勢胰管及鉤突優勢胰管（dominant uncinate duct,UDD）[4]；妊娠第7周時腹芽和背芽相互融合；妊娠第45～47天時初級胰管發出次級胰管[5-6]。因此，筆者發現胰腺UDD的發生時間早于腹芽和背芽的相互融合，也早于初級胰管發出次級胰管的時間。UDD應屬于初級胰管，與成體中形成主胰管的腹胰胰管（Wirsung管）平行發育，也應認為屬于主胰管。UDD最終發育形成Wirsung管的鉤突部位下分支[7]，同時發出其屬支。UDD由于其可能存在胚胎發育的不完全性，導致其在形態學上與次級胰管相似，也導致鉤突IPMN發病率較高。因此在目前認為的分支胰管型IPMN中鉤突部位最多見，混合型IPMN中也以主胰管+鉤突胰管最為多見[8-9]。

2 臨床解剖

胰腺的腹胰和背胰在肉眼上難以分辨，但通過免疫組化和小葉結構可以對其進行區分[10]。腹胰胰腺小葉體積小，富含分泌胰多肽的細胞；而背胰胰腺小葉體積大，缺乏分泌胰多肽的細胞[11]，通過抗胰多肽抗體可發現腹胰和背胰存在分界，因此若腹胰和背胰胰芽在融合發育過程中相對獨立，則其內胰管的發育也相對獨立。

在對胰腺標本進行解剖時，可以發現主胰管在胰頭至胰頸部位走行時與胰腺后緣距離近，甚至緊貼后緣，而在胰頸至胰尾部走形時，后緣距離逐漸增大，直至主胰管前后緣距離之比約為1∶1[12]。這符合主胰管在胰頸之前來自于腹胰，而在胰頸之后來自背胰的觀點，即胰頸部附近為腹胰胰管和背胰胰管（Santorini管）的融合處。而主胰管融合部位與UDD的關系，可以借助胰管融合異常而產生的胰腺分裂進一步解釋。胰腺分裂是指Wirsung管與Santorini管沒有融合，導致與小乳頭相通的Santorini管引流胰體尾和大部分胰頭的胰液，與膽總管共同開口于十二指腸大乳頭的Wirsung管則只引流鉤突和小部分胰頭的胰液。而在胰腺分裂中又可進一步分為完全性胰腺分裂和不完全性胰腺分裂，兩者區別在于是否有細小分支連通Wirsung管和Santorini管，不完全性胰腺分裂可以認為是主胰管在形成過程中的不完全發育，Wirsung管和Santorini管沒有完全融合重塑。在完全性胰腺分裂患者中，短小的Wirsung管走行于胰頭下方，其后半部分進入胰腺鉤突[13-14]；在不完全性胰腺分裂患者中，有研究者觀察到Wirsung管和Santorini管間存在小分支，小分支從Wirsung管中部發出，而Wirsung管后部進入鉤突[14]。因此可以認為，正常形態主胰管形成過程中，在胰頸位置處Wirsung管中部與Santorini管相交通融合，Wirsung管融合部靠近胰頭側形成主胰管前半部分，融合部靠近胰體尾側進入鉤突為UDD；Santorini管融合部靠近胰頭側形成副胰管或消失，融合部靠近胰體尾側形成主胰管后半部分。因此副胰管和UDD在解剖上等同于主胰管。

鑒于UDD胰管在解剖位置上的相對獨立性，當前研究認為鉤突切除術在大容量胰腺中心可能是一種安全可行的功能保留性術式[15-17]，但是術中如何確定鉤突上切緣位置仍對術者造成困擾，同時對IPMN行鉤突切除術的術后長期預后尚不明確，因此對于鉤突IPMN手術方式的選擇還需進一步研究。

3 惡變傾向

IPMN根據分化程度可以分為低度異型增生、中度異型增生、高度異型增生和浸潤性癌，其中前兩者又被稱為良性IPMN，后兩者被稱為惡性IPMN。但當前依據主流指南對高度異型增生和浸潤性IPMN的篩選能力尚有不足，因此如何提高對惡性IPMN的診斷率是當下研究熱點。Kerlakian等[18]進行了一項大型多中心研究，將IPMN患者根據病變位置分為胰頭/鉤突組和胰頸/體/尾組，結果發現胰頭/鉤突組較胰頸/體/尾組惡性IPMN率明顯更高；同時兩組在IPMN類型（MD-IPMN、BD-IPMN、MT-IPMN）中比較差異無統計學意義，排除了主胰管對IPMN惡性程度的影響；多元回歸分析結果顯示IPMN的位置即IPMN發生在胰頭/鉤突是惡性IPMN的唯一危險因素，這提示形成胰頭后下部和鉤突的腹胰與惡性IPMN的傾向性存在關系。而針對這一點，鉤突作為僅由腹胰發育而來的結構，有研究者對其進一步研究。AlMasri等[19]回顧分析260例IPMN患者，將發生在UDD處的IPMN稱為UDD-IPMN，將發生在鉤突其他胰管的IPMN稱為鉤突部IPMN，結果提示UDD是惡性IPMN的重要高危因素，而鉤突部IPMN與惡性IPMN無明顯相關；但是該研究缺少獨立的UDDIPMN組，所有UDD-IPMN患者均伴有MD-IPMN，因此不能排除主胰管對UDD-IPMN的影響。Ammori等[20]不僅驗證了Kerlakian的觀點，為了進一步排除主胰管對UDD-IPMN惡性率的影響，還對僅表現為BD-IPMN的患者進一步分析，發現65%的UDD-IPMN患者為惡性IPMN，與主胰管型+混合型類似，而與BD-IPMN中鉤突部IPMN 18%的惡性率相比，差異有統計學意義。因此，筆者推斷鉤突部位的胰管結構及其惡變傾向也存在主胰管和分支胰管的概念，UDD即類似鉤突部位主胰管，而UDD的屬支即鉤突部位分支胰管。

但是當前關于鉤突IPMN惡變傾向的報道較少，也有大型多中心研究認為腫瘤位置與IPMN惡變傾向無明顯相關，但其均未單獨對鉤突IPMN進行研究[21-22]。同時，Al Efishat等[23]在對非侵襲性或微侵襲性的IPMN研究中發現，鉤突IPMN患者術后較少復發及進展，預后較好。因此，針對鉤突IPMN的惡變傾向和預后還需進一步研究。

4 小結與展望

鉤突IPMN不能簡單等同于BD-IPMN，根據其胚胎學、臨床解剖和惡變傾向的特點來看，鉤突部位胰管也存在主胰管和分支胰管的概念，發生在UDD的IPMN應視作MD-IPMN，對其應該采取更加積極的外科措施；而發生于UDD的分支時應視作BD-IPMN，診療上則相對保守。但是目前對鉤突IPMN的手術方式、惡變傾向和預后仍需進一步研究。同時當前臨床上存在無法準確區分部分鉤突IPMN和胰頭IPMN的問題，因此如何提高鉤突IPMN的術前診斷水平有待進一步研究。