膿毒癥的診斷及治療進展

嚴靜 沈延飛

膿毒癥是重癥醫學常見疾病，目前全世界每年大約新增1 800萬膿毒癥患者，對醫療系統以及社會都造成極大的負擔。盡管近30年來對膿毒癥演變過程的認識以及診治手段已經有了較大進步，但全因死亡率仍高達30%左右，也是ICU患者死亡的主要原因之一。在膿毒癥診治過程中，如何早期診斷以及合理治療對于改善膿毒癥患者的預后至關重要。盡管膿毒癥指南已多次更新，現階段臨床證據仍存在較多缺陷，故本文擬從膿毒癥診斷的擬定、生物標志物的現況以及膿毒癥主要診療策略衍變等方面作一述評，報道如下。

1 膿毒癥定義演變

廣義來說，膿毒癥是臨床重癥的一類動態衍變的綜合征，主要由感染作為起始因素引發后續一系列復雜的連鎖效應。膿毒癥定義的初衷是最大程度將普通輕癥、局限性的感染患者與全身炎癥反應（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）過度激活狀態的感染患者相區分，以利于醫務人員更好地鑒別以及及時干預。1991年美國危重病學會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）首次將膿毒癥定義為感染+SIRS，即膿毒癥1.0，也基于組織低灌注的程度對嚴重膿毒癥以及膿毒癥休克進行了定義。盡管該定義較為便捷，但其特異性不強，對輕癥感染以及膿毒癥的區分度較差。因此，近30年來，不斷有學者嘗試制訂新的膿毒癥定義，以期幫助臨床醫生達到更好的判別能力。

膿毒癥2.0由SCCM、ACCP等多個學會在2001年聯合發布，其基本定義與膿毒癥1.0相似，SIRS仍為其定義的核心。但學者們也意識到除SIRS外，膿毒癥還可呈多方位表現，因此，膿毒癥2.0新增了包括器官功能障礙、組織低灌注等21條額外的診斷指標。但對于臨床一線醫務人員來說，該診斷過于繁瑣，并未得到很好的普及。

多個研究也對膿毒癥1.0和2.0的判別能力進行了分析。一項來源于澳大利亞和新西蘭172個ICU中心的回顧性研究發現，在109 663例出現感染以及器官衰竭患者中，SIRS陽性患者占87.9%，SIRS陰性占12.1%；但在14年的隨訪時間里，兩組患者均具有相似的特征，包括疾病嚴重程度、器官功能障礙風險等，病死率的變化趨勢也相似[1]。此外，另一項研究通過對26萬余例住院患者的數據分析發現，大約47%的患者在住院期間至少發生一次SIRS，而大約只有14%的患者可能存在膿毒癥，盡管符合SIRS的患者住院病死率高于無SIRS的患者（4.3%比1.2%，P＜0.001），但僅采用SIRS來篩選膿毒癥患者可能納入不必要的人群，增加醫療資源的負擔[2]。

2016年SCCM、歐洲重癥醫學會（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）再次大幅度修訂了膿毒癥的概念，將其定義為因感染引起危及生命的器官功能障礙的綜合征，即膿毒癥3.0。此次更新摒棄了SIRS，采用序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）對器官功能進行評估，感染+SOFA≥2時，定義為膿毒癥。膿毒癥3.0與2.0的一致性并不高。Engoren等[3]基于29 459例疑似感染患者的數據建立了膿毒癥2.0、3.0與病死率之間的關聯模型。結果發現，約12 981例患者被診斷為膿毒癥2.0，病死率為6%，12 043例患者診斷為膿毒癥3.0，病死率為10%，而同時符合膿毒癥2.0和3.0的患者僅6 841例，病死率為18%，兩種定義一致性較差（Kappa=0.213）。

當然，一個全新定義的產生必將經過大量數據的驗證。Raith等[4]對184 875例存在感染的患者進行分析來探究SOFA、快速序貫器官功能衰竭評分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）以及SIRS對院內病死率區分度的差異。他們發現，SIRS（AUC=0.589）或qSOFA（AUC=0.607）對院內死亡的預測能力有限，而SOFA評分（AUC=0.753）相對具有更高的預測能力，且在SOFA＞2分的患者中，分值的增加比SIRS或qSOFA更能預測院內病死率。盡管較多文獻均指出SOFA評分對于臨床預后的區分能力優于既往膿毒癥的定義[5]，也有學者提出SOFA可能存在診斷滯后性[6]，較多患者在確診時往往已處于膿毒癥的后期階段，比如持續的低灌注狀態，如何建立膿毒癥早期的預警系統仍有待研究。

2 生物標志物

在建立膿毒癥早期預警系統中，新型生物標志物的開發顯得尤為重要。在過去的20年里，大量研究者致力于開發新型生物標志物來預測膿毒癥的發生、發展。據不完全統計，目前已有超200余種膿毒癥相關的生物標志物被報道。根據炎癥介質的作用，膿毒癥的生物標志物可分成三大類[7]：（1）急性期蛋白，如降鈣素原（procalcitonin，PCT）或CRP等；（2）吞噬細胞膜上表達分子集，如髓樣細胞觸發受體-1（triggering receptors expressed on myeloid cells-1，TREM-1）、人可溶性白細胞分化抗原（Presepsin）、CD64等；（3）細胞因子家族，如IL-6、IL-8等。但由于研究設計的不同、納入人群的異質性以及樣本量的限制等多方面因素，目前對不同生物標志物的評價標準不一。近期一項Meta分析整理了60個常見的膿毒癥生物標志物，共納入86篇文獻、10 438例患者，研究發現PCT、CRP、IL-6、TREM-1、Presepsin和CD64具有較好的預測能力（AUC分別為0.85、0.77、0.79、0.85、0.88和0.96），而其余生物標志物在診斷價值和方法學質量上仍存在較明顯差異或不足[8]。其中，PCT、CRP、IL-6等已常規應用于臨床一線，此處不再贅述，而TREM-1、Presepsin和CD64等尚未應用于臨床，現本文作一簡述。

2.1 TREM-1 TREM-1是位于中性粒細胞和巨噬細胞表面的一種受體分子[9-10]，在感染過程中可以大量釋放入血。一項研究比較了TREM-1、PCT和CRP在單純SIRS和膿毒癥患者中的表達差異，發現膿毒癥組患者血清中TREM-1、PCT、CRP水平顯著高于SIRS組，而TREM-1（AUC=0.868）對28 d死亡的預測能力顯著優于PCT（AUC=0.729）以及CRP（AUC=0.679）[11]。

2.2 Presepsin Presepsin是可溶性CD14亞型，位于多形核細胞、單核細胞和巨噬細胞等細胞膜上，在感染引起的炎癥級聯反應中起著重要的介導作用[12-13]。與傳統預測指標相比，Presepsin對膿毒癥和膿毒癥休克的診斷具有更好的區分能力。一項納入116例患者的嚴重膿毒癥或者膿毒癥休克研究發現，Presepsin與膿毒癥的嚴重程度存在顯著線性關系，且診斷效能優于IL-6、PCT、CRP等傳統指標[14]。Cardelli等[15]也發現，相比于PCT水平，CD64的表達對于診斷膿毒癥有更好的特異性。

2.3 CD64 CD64是免疫球蛋白超家族成員。主要分布于巨噬細胞及單核細胞表面。在正常機體中，CD64上幾乎不表達，但在感染狀態下，CD64在數小時內就會大量表達，啟動級聯免疫反應，促使炎性介質的釋放[16]。一項納入26個研究的Meta分析發現，CD64對細菌感染具有較高的診斷價值，其AUC高達0.92[17]。

盡管上述3種生物標志物顯示出了較好的預測能力，但是此類發現大多基于小樣本研究，偏倚、異質性以及測定的便捷性等均會影響是其應用于臨床。另外，生物標志物雖然容易監測，但膿毒癥本身發病機制十分復雜，依靠單一的標志物難以反映復雜的病理生理變化，這可能也是大量研究結果表現為異質性的重要原因之一。近年來，基因組學的方法開始受到學者們的關注。與常規生物標志物不同，基因組學多態性較為穩定，不易被干擾，有利于去除異質性帶來的不穩定性，因此，如何從基因組層面發掘膿毒癥預警以及預后判斷的標志也可能是今后研究的潛在熱點。

3 膿毒癥的治療

3.1 識別感染源 早期識別感染源以及及時、有效的抗感染治療是膿毒癥治療的根本。目前細菌培養仍是臨床上常用的金標準，指南亦推薦在使用抗生素前應留取各類微生物培養。但傳統微生物學檢測費時、微生物譜較窄、陽性率偏低等因素明顯影響了早期目標性治療。因此，一些新型的微生物學檢測方法開始逐漸應用于臨床。

基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDITOF MS）是近幾年發展的一項應用于細菌快速檢測的技術，通過對各類菌株特定表型的生物標志物進行分析，建立蛋白質譜指紋圖譜數據庫，然后將待測菌株與質譜圖數據庫對比進行微生物的種屬鑒定[18]。另外，宏基因組新一代測序技術（mNGS）也已建立了相關微生物基因數據庫，可直接對臨床樣本中的微生物核酸進行高通量測序，通過比對序列信息來判斷樣本包含的病原微生物種類，對膿毒癥早期靶向治療提供重要依據[19]。

3.2 抗感染治療 抗感染治療是膿毒癥治療的根本。有研究發現延遲抗生素使用時間與院內病死率的增加顯著相關，每延遲1 h給藥，病死率風險呈線性增加[20]。因此，2016膿毒癥指南強烈推薦盡早靜脈使用抗感染治療，并提出1 h bundle等方案。并且在治療初期，可考慮使用經驗性廣譜抗生素以覆蓋大部分潛在的致病微生物，在明確微生物或感染好轉后，再考慮降階梯治療。

3.3 液體復蘇策略 在膿毒癥休克治療中，初始的液體復蘇仍是一個嚴峻的挑戰。自Rivers等[21]提出了早期目標導向治療后，不斷有研究探索更優化的液體復蘇策略。基于ProCESS、ARISE和ProMISe等研究，2016膿毒癥指南取消了目標導向的液體治療方案，取而代之的是強調早期液體復蘇治療過程中，需要反復評估血流動力學狀態來判斷是否需要進一步液體輸注治療[22]。

及時、充分的液體復蘇是保障臟器灌注的基石，但是大量液體積聚導致液體過負荷狀態往往與臨床結局的惡化密切相關。2016膿毒癥指南也提示液體管理應是一個動態衍變的過程，而不應盲目的限于某些定量指標。Malbrain等[23]提出，在膿毒癥休克的治療過程中，應考慮四個階段的液體治療，分別是復蘇、優化、穩定和去除階段，其中復蘇階段往往在數分鐘內完成，旨在糾正休克，維持基礎生命支持；接下去數小時則開始進入優化階段，需維持足夠的組織灌注；而在穩定和去除階段，則需要開始維持液體負平衡以消除液體負荷帶來的液體過負荷狀態。但是，仍需注意膿毒癥是一個具有顯著異質性的群體，液體復蘇劑量、種類、目標等均應根據患者個體差異進行相應個體化選擇。

3.4 液體種類與使用 液體種類的選擇一直是膿毒癥休克治療爭議的熱點。目前，臨床上最常用的液體復蘇有以下幾類：晶體液/平衡液、膠體液以及血制品。晶體液目前仍是膿毒癥液體復蘇推薦的首選液體，但常規晶體液氯離子含量顯著高于血漿，臨床使用過程中需警惕高氯性代謝性酸中毒、急性腎損傷（AKI）等。目前研究已證實，高氯血癥會增加膿毒癥休克患者發生AKI概率以及病死率，其中氯離子劑量-反應曲線表明病死率與其所輸入的液體量無關[24-25]。

平衡鹽溶液一般指具有與細胞外液成分類似的晶體溶液。一項多中心的回顧性研究發現，接受平衡鹽溶液的膿毒癥患者與只接受0.9%氯化鈉溶液的患者相比病死率顯著下降。一項Meta分析中，Rochwerg等[26]也發現在膿毒癥液體復蘇階段，相比于0.9%氯化鈉溶液，平衡鹽溶液的使用可以顯著改善患者臨床結局。

在膠體液方面，目前膿毒癥指南僅推薦在需要大量晶體液復蘇時，可以考慮聯合輸注白蛋白。理論上，白蛋白可以提高血漿膠體滲透壓，促進血流動力學穩定。但目前三大白蛋白研究均提示白蛋白的輸注并不能改善膿毒癥患者的病死率，但在SAFE[27]以及ALIBIOS[28]研究中，研究人員均發在嚴重膿毒癥或者膿毒癥休克亞組中，使用白蛋白可以降低死亡人數。另外，多個Meta分析也提示，膿毒癥中使用白蛋白可能存在潛在獲益。至于半合成膠體，比如明膠、右旋糖酐以及羥乙基淀粉等，目前由于誘發過敏、腎功能及凝血功能損傷等原因，臨床上已不再使用。

3.5 血管活性藥物 去甲腎上腺素仍是現階段膿毒癥指南首先推薦的升壓藥物，但是目前對于其應用的時機、劑量等需進一步研究確認。比如，在膿毒癥液體復蘇期間，早期去甲腎上腺素的介入是否可以降低液體過負荷，改善臨床結局等問題尚未得到解決。另外，也有研究報道相比于去甲腎上腺素，加壓素可能成為潛在一線藥物，比如一項國內21個中心的雙盲、隨機對照研究發現，特利加壓素與去甲腎上腺素在膿毒癥患者治療后28 d病死率相似，但是特利加壓素具有更多的不良事件，比如指端缺血等[29]。但目前循證證據仍不夠充分，需要進一步研究。

3.6 糖皮質激素 糖皮質激素在膿毒癥尤其是膿毒癥休克中的應用一直備受爭議。一項納入21個隨機對照研究的Meta分析發現糖皮質激素的劑量與其在膿毒癥中的效應存在顯著的分層效應。其中，短期高劑量糖皮質激素往往與病死率的增加有關，而低劑量的糖皮質激素治療可持續改善休克狀態。另外，疾病嚴重程度也與激素的效應存在交互作用，糖皮質激素的益處似乎只在重癥膿毒癥患者中顯著[30]。2016膿毒癥指南建議如充分液體復蘇及血管活性藥物仍不能維持血流動力學穩定，可考慮靜脈應用氫化可的松200 mg/d。但是另一項基于薈萃分析的貝葉斯分析又指出，在降低嚴重膿毒癥或膿毒癥休克的病死率方面，低劑量糖皮質激素治療與生存獲益無關[31]。除上述治療策略之外，膿毒癥的治療還包括血液凈化、抗凝、免疫療法、機械通氣等，本文不再一一贅述。

綜上所述，膿毒癥是一個表現為異質性的重癥綜合征。盡管膿毒癥定義已數次更新，但如何早期預警以及識別膿毒癥仍有待繼續完善，生物標志物或基因組學可能是潛在的路徑之一。另外，病原微生物早期的檢測、抗生素的靶向治療、個體化的膿毒癥液體復蘇策略是膿毒癥治療的關鍵，仍需要未來更多的研究來完善膿毒癥的治療措施。