慢性應激與原發性痛經的關系

汪文迪 董莉

原發性痛經是一種伴隨月經周期出現的以小腹疼痛為主要癥狀的非器質性疼痛類疾病，嚴重者可出現惡心、嘔吐和暈厥等癥狀，影響工作及生活。近年來，原發性痛經發病率逐漸升高，可達50%～90%[1]。慢性應激是個體面對長期不可預知的壓力所產生的身心反應。慢性應激不僅與多種不良心理狀態的發生、加重相關，也對機體炎癥因子水平、中樞系統具有顯著的干擾作用[2]。有研究指出，原發性痛經與慢性應激有重要關系[3-4]，但其具體作用機制尚不明確。本文就慢性應激與原發性痛經的相關性及可能的作用機制研究進展作一綜述。

1 慢性應激與原發性痛經患者的不良心理狀態

1.1 原發性痛經患者常存在不良心理狀態 研究表明，原發性痛經的疼痛發生和進展與患者焦慮、抑郁等不良心理狀態的嚴重程度呈正相關性[5]，原發性痛經患者對于外界的刺激可能會表現出更強的情緒反應和更高的抑郁評分[6]。仇婭慧[7]、張巖[8]均通過對原發性痛經患者進行問卷調查發現，其焦慮、抑郁等情緒障礙的發病率顯著高于無原發性痛經的女性。秦曄[9]通過問卷及訪談的方法對200名痛經女大學生進行調查發現焦慮程度與生理期疼痛程度存在顯著正相關。另有研究表明，原發性痛經的發病可能與患者原生家庭關系失和所造成的長期心理應激有關[10]；而與此相對的是，通過干預情緒的認知行為療法可以緩解原發性痛經[11]。這些結果表明，探討原發性痛經患者焦慮、抑郁等不良心理狀態產生的具體原因，可能是研究原發性痛經發病機制的一個新的突破點。

1.2 慢性應激可導致不良心理狀態的發生 慢性應激是誘發焦慮與抑郁等不良情緒發生和發展的一個重要因素，身體和心理上的慢性應激均可促使人或動物出現抑郁[12]或焦慮[13]狀態，并且也會加重已存在不良心理狀態的患者的癥狀。學者常以慢性應激誘發焦慮、抑郁樣行為的小鼠作為研究對象進行實驗[14]，證明慢性應激的確是動物產生焦慮和抑郁等不良心理狀態的重要誘因。

另有研究表明，慢性應激可以通過造成下丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸）中的負反饋功能障礙，導致機體血清促腎上腺皮質激素和糖皮質激素水平上升[15]；同時，由于腦海馬是糖皮質激素受體的高表達區，內源性糖皮質激素無法完成由糖皮質激素受體介導的負反饋調節，進一步導致腦海馬功能下調[16]，并最終導致不良心理狀態的發生。

動物模型研究表明，17β-雌二醇與雌激素受體相互作用可以調節情緒，表明不良心理狀態與雌激素有重要關系。有學者研究了分別在應激和非應激條件下，17β-雌二醇結合不同雌激素受體激動劑對卵巢切除術后小鼠抑郁、焦慮樣行為、HPA軸功能及腦趨化因子的影響，發現慢性應激能顯著減少小鼠腦海馬神經發生，引起小鼠HPA軸負反饋失調，增加小鼠的抑郁樣行為[16]。宋珊珊等[17]的研究也表明，慢性應激會導致小鼠的抑郁行為，而雌二醇可以激活雌激素受體介導的ERβ-腦源性神經營養因子-酪氨酸受體激酶通路起到神經保護作用，從而減少抑郁行為的發生。

結合前述研究，慢性應激可能通過造成HPA軸失調，促使糖皮質激素水平上升，損傷腦海馬功能，從而加重原發性痛經的不良心理狀態情緒樣表現。由此推測，雌激素可能通過ERβ/BDNF/TrkB通路起到了一定的拮抗應激、保護神經的作用，而在月經期間雌激素水平下降，該保護作用減弱，導致不良情緒發生，因此推測慢性應激和雌激素可能在月經期不良心理狀態的發生和發展方面起到拮抗作用。

2 慢性應激與原發性痛經患者的炎癥狀態

2.1 原發性痛經與炎癥狀態存在相關性 痛經的產生和炎癥因子的釋放有關[18]。原發性痛經的發病與體內包括白三烯、IL、內啡肽在內的多種炎癥介質有關[19]。原發性痛經患者機體處于微炎癥狀態，而微炎癥狀態有利于血栓形成，從而加重經期腹痛癥狀。另有研究表明，原發性痛經患者血清前列腺素增高。前列腺素也是一種炎癥介質，不同的前列腺素在機體炎癥反應中起到不同的作用。黃鍵等[20]研究發現，前列腺素和炎癥性疼痛的相關性與抑制內源性阿片鎮痛系統有關，這可能也是原發性痛經的發病機制之一。除此之外，如IL-6、IL-10、TNF-α等因子也被發現在原發性痛經患者體內升高[21-23]。由此可見，原發性痛經與炎癥因子密切相關。

2.2 慢性應激可導致慢性炎癥狀態 慢性應激與不良心理狀態的關系與糖皮質激素水平上升有關，而慢性糖皮質激素暴露可“激活”腦內神經小膠質細胞以啟動炎性反應的基因表達，并促進神經炎癥反應[24-25]。既往研究證明，不可預測的壓力引發的慢性應激會介導大量炎癥因子釋放，其中包括 IL-6、IL-1β 等[26]。

炎癥因子的釋放對包括抑郁癥和焦慮癥在內的多種神經系統疾病至關重要[27]。因為慢性不可預計的壓力應激可以通過相關神經元影響小膠質細胞，激活中樞神經系統的免疫反應，造成海馬神經的相應損傷，從而造成不良心理狀態的產生，同時也導致血清炎癥因子增高[28]。但有研究提示，慢性應激對不同炎癥因子釋放的影響可能不同。張銘珈等[29]研究證明，應激在引起大鼠血清IL-1β、TNF-α升高的同時導致了IL-6的下降。這可能與不同炎癥因子之間功能重疊導致的代償機制有關[30-31]。而在抑郁癥和焦慮癥患者的研究中發現，血清中炎癥因子水平均升高，如 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-c和 TNF-α 等[32]。

結合上述幾點推斷，慢性應激與原發性痛經的關系中，由慢性應激導致的炎癥反應可能直接導致原發性痛經；也可能通過炎癥反應造成神經損傷，導致不良情緒狀態和中樞致敏，進一步加劇痛經。

3 慢性應激與原發性痛經患者的中樞致敏

3.1 原發性痛經患者存在中樞致敏 原發性痛經的患者在常規影像學檢查中無明顯異常。中樞神經系統感覺處理功能失調可能解釋了該來源不明的疼痛。中樞致敏是中樞性疼痛的一種機制，表現為中樞神經系統發生改變，增加了對疼痛的反應，導致痛感敏銳。中樞致敏已被證明在許多慢性疼痛疾病中發揮作用，包括慢性盆腔痛[33]。其機制為由于器官遭受重復的傷害性經歷，可導致神經元過敏和痛覺過敏，從而改變大腦處理疼痛相關信息的方式。而Lee等[34]的研究發現，原發性痛經患者大腦在月經期處理疼痛的過程中，左前絕緣體和左中、下顳葉的右海馬旁回，以及右后島和左前、中扣帶回的與神經記憶相關的θ振蕩活性增強，說明原發性痛經患者可能存在中樞致敏。

3.2 慢性應激與中樞致敏 杏仁核是大腦邊緣系統的一部分，與疼痛的感知和情緒的發生均有關聯。最新研究表明，原發性痛經女性存在杏仁核功能與結構障礙[35]。杏仁核與激素水平、疼痛程度、負面情緒相關，對人體痛覺感知的調節作用受到不同神經肽的介導，包含促腎上腺皮質激素釋放因子和生長抑素等[36-37]。HPA軸是神經內分泌系統的重要部分，參與應激反應的控制，并調節眾多身體活動，如消化、免疫系統和情緒等。因此，當HPA軸因慢性應激而發生功能失調時，促腎上腺皮質激素釋放因子水平發生變化，可能會導致其介導的腦邊緣系統對于原發性痛經疼痛程度的感知調節作用發生變化。慢性應激導致的HPA軸不穩定，通過邊緣系統增強了原發性痛經患者的痛覺敏感，這可能是原發性痛經的發病機制之一。

慢性應激導致的HPA軸變化同時也是抑郁和焦慮情緒發生的機制[38]，進一步證明了慢性應激可能是原發性痛經伴發焦慮、抑郁情緒的發病原因。神經影像學研究發現，原發性痛經患者杏仁核功能鏈接網絡存在異常，且杏仁核與中腦腹側被蓋區的功能鏈接異常可能是原發性痛經患者前列腺素水平異常的病理學機制[39]。

導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG）是大腦中腦導水管周圍的灰質結構。PAG軸參與對痛覺信息的傳遞與調控，其不僅是痛覺上行傳遞的中繼站，也與邊緣系統形成中腦-邊緣鎮痛回路，在神經遞質的參與下起到生理鎮痛作用和病理引導痛覺敏感的作用。在一項慢性應激與疼痛的研究中發現，神經降壓素在其中起到了一個重要作用，而神經降壓素及其受體廣泛分布于中樞神經系統的鎮痛回路中，其中包括PAG軸[40]。

另外，炎癥狀態也可通過PAG軸增強患者痛覺敏感。研究表明，當PAG軸收到神經炎癥反應信號時，如環氧化酶-2水平的變化，其內源性鎮痛作用被抑制，機體即產生疼痛癥狀[41]。而外周的炎癥性疼痛也可能與PAG周圍小膠質細胞的激活有關[42]。此前，已有研究證明，炎性疼痛大鼠模型中增高的前列腺素會激活PAG軸中的前列腺素受體，抑制PAG傳出神經元的興奮性[43]。因此，慢性應激產生的前列腺素可能透過血腦屏障，激活PAG中前列腺素受體，抑制該通路的鎮痛作用，從而增強患者的痛覺敏感度，加重患者痛經的疼痛感，最終造成原發性痛經的發生。

五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系統也參與慢性應激導致的痛覺過敏，同時也與炎癥性痛覺過敏相關。在大鼠的研究中發現，在慢性應激后，大鼠的額葉、海馬等中樞的5-HT及受體出現了改變[44]。“ABA去抑制”學說認為，中樞內源性阿片系統被激活時，5-HT對傳出神經元的抑制性調節作用被解除，使得中樞的功能活動增強并產生鎮痛作用[45]。5-HT還與人類情緒的調節有關，抗抑郁類的藥物對情緒及疼痛均有緩解作用[46]。因此，通過中樞的5-HT系統，慢性應激不僅可能在原發性痛經的疼痛發生中發揮作用，還可能同時與伴隨原發性痛經發生的焦慮、抑郁等不良心理狀態有關。

4 小結

綜上所述，原發性痛經的發生、發展是一個復雜的過程，本文基于慢性應激，探討了其與原發性痛經的相關性及可能的作用機制。慢性應激可以通過不良心理狀態、炎癥因子改變及中樞致敏的方式產生原發性痛經或加劇相關癥狀，并且這些因素之間可能存在交互作用。

目前臨床對原發性痛經以對癥治療為主。以布洛芬為主的非甾體類抗炎藥是主要的鎮痛手段，但這類藥物不良反應較大，停藥后容易復發。因此，尋找能夠針對發病機制的新的治療手段是原發性痛經重要的研究方向。筆者建議可以從改善慢性應激出發，長期的心理干預和認知行為療法或可成為原發性痛經的有效輔助治療手段；而諸如使用前列腺素受體阻斷劑等改善炎癥狀態，藥物及其他營養補充劑或能改善體內5-HT、谷氨酸等的水平，從而改善痛經癥狀。此外，由于原發性痛經與中樞神經關系密切，如經顱電刺激、頭皮針灸等影響患者特定區域腦區活動的治療方法，也或能作為進一步的研究方向。