自身免疫性腦炎抗體相關重疊綜合征的研究進展

張添依綜述， 姚麗芬審校

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一類由自身免疫反應介導的腦炎，對局部和(或)廣泛的中樞神經系統都有所累及。隨著AE相關的抗神經抗體譜系不斷被補充擴展，確診病例數日漸增多，臨床中發現了一些在同一患者身上出現多種抗體同時陽性的現象，以及AE與其他神經免疫病、系統性自身免疫病重疊的現象。本文就AE抗體重疊現象以及AE與其他臨床表型重疊現象的研究進展進行綜述。

1 抗體重疊的AE及其發病機制

自身免疫介導的中樞神經系統損傷可以針對不同神經元抗原產生幾種不同的自身抗體。根據這些抗原的位置，將AE相關的抗體分為兩種[1]：抗神經表面抗原的抗體，如N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、γ-氨基丁酸受體(GABAR)抗體、富含亮氨酸的膠質蛋白激活蛋白1(LGI-1)抗體、接觸素相關蛋白樣蛋白2(Caspr2)抗體、二肽肽酶樣蛋白-6(DPPX)抗體、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體等。(2)抗神經細胞內抗原的抗體，如抗Hu、抗Ri、抗Yo、抗 Ma、抗CV2抗體等。

1.1 抗神經元表面抗體重疊 隨著國內外對AE的不斷研究，AE抗體譜系不斷拓展，同一患者身上出現兩種及以上抗神經元表面抗體重疊的報道也逐漸增多。Binks等[2]發現LGI1和CASPR2抗體在個體中共存的頻率較高，出現上述兩種抗體重疊的患者，其臨床癥狀也表現為顯著的重疊，包括頻繁的局灶性癲癇發作、明顯的記憶力減退、神經肌強直、神經病理性疼痛、自主神經功能障礙等。2021年李歡歡等[3]對7例多重抗神經元抗體陽性患者進行分析，發現多重抗體同時出現可導致臨床表現的變化或疊加，某一種抗體對應的臨床表現可能更輕微或更明顯，或整體表現更傾向于其中一種亞型，報道中1例患者還出現了非陽性抗體所介導的典型癥狀。2019年Chung等[4]報道的抗IgLON5合并抗GABABR 抗體病例，僅表現為睡眠紊亂、視幻覺等抗 IgLON5 抗體的典型癥狀，而無抗GABABR 抗體相關腦表現。這種僅表現為某一抗體介導的典型癥狀為唯一臨床表現的現象，可能屬于一種“旁觀者”現象，此時抗GABAR抗體可能作為一種非致病性抗體存在。同樣的情況還可見于抗神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)抗體，Martinez等[5]對846例抗NMDAR腦炎患者進行腦脊液和血清篩查，發現10例同時合并GFAP抗體陽性，Flanagan 等[6]研究發現約22%的GFAP抗體陽性患者可檢測到抗 NMDAR 抗體。這類患者除了抗 NMDAR抗體腦炎的典型癥狀外，還具有腦干癥狀和腦膜體征，少數表現為腦脊髓炎或腦脊髓膜炎，但似乎沒有1例患者的臨床特征和影像學表現單獨歸因于GFAP 抗體。綜上，不同抗體搭配組合繁多，每種抗體在疾病中扮演的角色不盡相同，導致了AE患者臨床表現多樣化，在臨床中需要具體病例具體分析。

1.2 抗神經元表面抗體與副腫瘤綜合征相關抗神經元胞內抗體重疊 針對細胞內抗原的抗體在疾病中扮演非致病性抗體的角色，它們被認為是潛在腫瘤的生物標志物，對特定的惡性腫瘤有著預測作用。相反，針對神經元表面抗原的抗體通過調節受體功能或降低細胞表面的受體密度發揮致病作用，被認為是致病性抗體，有時也被發現與腫瘤相關[7]。李歡歡等[3]報道的7例多重抗體陽性患者中，2例為抗GABAR抗體疊加抗Hu抗體，分別在隨訪的第6個月和第10個月發現了腫瘤。

一項來自我國的研究[8]甚至報告了三重抗體陽性，包括抗GABABR、抗NMDAR抗體和抗Hu抗體，檢查發現患者同樣合并肺癌，預后不佳。多重抗體陽性可以用表位擴散的概念來解釋，其產生機制可能是對自身抗原的持續識別并激活導致了慢性免疫系統的激活，隨著表位的擴散刺激機體產生重疊抗體[9]。確定表位擴散在哪個時間范圍內發生以及是否隨著時間推移是很重要的，這將有助于幫助制定合適的免疫療法，比如在疾病不同進展階段結合特定表位的單克隆抗體或阻滯肽，從而控制疾病發展[7]。另有研究表明[10]，多重抗體的產生可能與腫瘤組織產生的異位抗原的表達相關。由此可見，經典副腫瘤抗體雖然不發揮致病作用，但當其出現時，應高度警惕腫瘤的發生。

2 AE與神經免疫疾病的重疊

2.1 AE與炎性脫髓鞘病重疊 有文獻報道[11]抗NMDAR腦炎和脫髓鞘障礙可能發生在同一患者身上，發生此種重疊綜合征的概率約為3.3%。這些患者可以同時具有抗NMDAR腦炎的典型癥狀與提示脫髓鞘障礙的額外癥狀或發作，也可以相繼發生。這些患者的抗NMDAR腦炎的發作類似于典型的無重疊脫髓鞘特征的抗NMDAR腦炎患者。有免疫學相關研究顯示，AE、炎性脫髓鞘疾病、視神經脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)等具有獨立又共存的免疫機制，最常見的是出現抗水通道蛋白4抗體(AQP4)或抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體(MOG)與NMDAR抗體的重疊。在Xu等[12]報道的220例抗NMDAR腦炎隊列研究中，11例(5.0%)有脫髓鞘病變，其中5例為MOG抗體陽性、4例為AQP4抗體陽性。Fan等[13]對NMOSD合并抗NMDAR腦炎病例進行分析，將MOG抗體陽性或AQP4抗體陽性與NMDAR抗體陽性重疊綜合征簡稱MNOS、ANOS。研究發現 MOG抗體較AQP4抗體更易與NMDAR抗體發生重疊。MNOS患者與ANOS患者在發作或癥狀特征上無明顯差異。精神行為或認知障礙是NMDAR抗體腦炎在兩個重疊綜合征中最常見的癥狀，此種重疊綜合征患者發生意識障礙的程度較輕，而典型的NMDAR抗體腦炎患者約有60%的患者不斷進展加重，發展為意識喪失。

2.2 AE與周圍神經病重疊 國內外對AE合并周圍神經病報道較少，臨床中對此類重疊綜合征的認識也有待提高，有些以周圍神經病起病的患者被漏診誤診，導致預后較差。我院2021年3月收治1例以雙下肢麻木起病的老年女患，自覺發病以來體重明顯減輕，電生理檢查提示雙下肢感覺傳導速度減慢、波幅減低，下肢F波潛伏期延長，符合周圍神經病的診斷，血清及腦脊液抗體檢測同時出現抗GAD65、抗Hu、抗SOX1 3種抗體陽性。患者住院期間拒絕激素沖擊治療，僅及于丙種球蛋白靜點，于出院后1 w、2 m內多次出現癲癇持續狀態，預后較差。國外在2013、2014年也報道了[14，15]2例抗NMDAR腦炎與周圍神經病重疊的病例，患者早期典型癥狀、電生理檢查均符合周圍神經病，腦脊液及血清檢測均出現抗NMDAR抗體陽性。沈東超等[16]在2020年報道了1例危重癥型抗NMDAR腦炎患者，急性期出現四肢弛緩性癱瘓，肌電圖提示急性運動軸索性神經病，腰穿檢查提示典型的腦脊液蛋白細胞分離，患者在接受治療后腦炎癥狀緩解，但仍遺留有嚴重的四肢癱瘓。目前尚不清楚這些疾病之間是否存在相似的發病機制或偶發共病，前驅感染誘發的自身免疫反應可能是抗NMDAR腦炎合并周圍神經病發生的原因。也有文獻指出[17]，周圍神經含有大量的NMDAR蛋白，當周圍神經損傷明顯時，神經解體后NMDAR蛋白被吞噬，轉運到淋巴器官可能會觸發免疫反應，形成致病性自身抗體，導致周圍神經病與AE同時發生。

2.3 AE與小腦性共濟失調重疊 小腦性共濟失調是抗NMDAR腦炎的一種非典型表現。在抗NMDAR腦炎患者中，小腦性共濟失調通常同時或順序發展，并伴有脫髓鞘障礙、副腫瘤性神經綜合征等臨床特征，有時磁共振成像(MRI)結果并不明顯，只有6%的患者在MRI上顯示小腦的高信號病變[18]。Poorthuis等人[19]2019年報告了1例患有抗NMDAR腦炎的成年女性，她的腦部MRI表現正常，但表現為小腦性共濟失調。Xu等[14]作為迄今為止中國最大的抗NMDAR腦炎隊列研究中發現，11例(5%)合并小腦性共濟失調，其中9例(4.4%)預后較好，2例(12.5%)預后較差。Wang等[18]在2020年報道了1例罕見的以小腦共濟失調為首發癥狀的抗NMDAR腦炎，患者以頭暈和步態共濟失調2 w入院，入院后1 d出現行為異常、情緒不穩定、認知障礙和嗜睡等腦炎特征性癥狀，MRI顯示累及小腦的高信號病變，腦脊液中抗NMDAR抗體1∶32，確診為AE與小腦性共濟失調的重疊綜合征，經免疫治療后1 m隨訪，累及小腦的癥狀緩解，小腦高信號消退，出院時遺留的認知障礙和定向障礙也有了很大的改善。患者如果先出現NMDAR腦炎的意識喪失和精神癥狀，很可能會掩蓋頭暈、步態共濟失調，這需要臨床醫生加強注意。抗NMDAR腦炎患者小腦性共濟失調發生的根本機制仍不清楚，可能與NMDAR抗體與小腦皮質神經元結合有關[20]。Joubert等[21]對37例抗CASPR2抗體陽性的患者進行了臨床分析，1例61歲男性在抗CASPR2抗體腦炎發作1個月后出現典型的陣發性小腦性共濟失調，另有5例患者伴有類似的陣發性共濟失調，包括步態不平衡5例、小腦性語言3例、肢體運動障礙3例和眼球震顫1例。總的來說，短暫性小腦性共濟失調應該被添加到抗CASPR2抗體相關癥狀的譜系中，這些陣發性癥狀與遺傳性通道病的癥狀相似，提示離子通道功能障礙參與了抗CASPR2抗體腦炎與小腦性共濟失調重疊綜合征的發病過程。Hiroshi等[22]發現GAD65抗體在小腦性共濟失調發病過程中的相關機制，具有明顯表位特異性的GAD65抗體通過損傷小腦GABA能突觸，干擾了小腦回路中GABA的釋放，導致小腦性共濟失調的臨床表現，同時T細胞介導機制也有可能參與GAD65抗體相關小腦性共濟失調重疊綜合征的發生。抗體誘導的損傷和T細胞介導的損傷之間的關系需要更詳細的研究。

3 AE與系統性自身免疫性疾病重疊

近年來，越來越多的人發現AE患者同時存在系統性自身免疫性疾病(ADs)的現象，特異性自身抗體和自身反應性T細胞似乎是AE和其他ADS的共同特征，但兩者共存的潛在發病機制仍有待進一步探討。Zhao等[23]對571位AE患者進行回顧性分析，其中45名患者患有一種或多種ADS，包括橋本甲狀腺炎(HT)(28例)、系統性紅斑狼瘡(SLE)(3例)、過敏性紫癜(3例)、白癜風(3例)、干燥綜合征(SS)(2例)、慢性蕁麻疹(2例)、大皰性類天皰瘡(1例)、葡萄膜炎(3例)，24例患者在AE發病前已確診為ADS，20例患者在住院期間同時診斷為AE和ADS，1例ADS是在發病1 y后確診的，其中抗LGI1腦炎合并ADS的比例明顯高于抗NMDAR腦炎患者(P=0.021)。Ren等[24]報道了3例AE合并白癜風的患者，患者有在發病前2～10 y不等的白癜風病史，給予免疫治療后，白癜風病程較短的患者預后較病程長的患者預后好，癥狀消失，并由此推測推測白癜風可能是腦炎自身免疫性病因的一條線索，可能與白癜風黑素細胞表達的暴露抗原假說相關，其有效性有待進一步研究。有研究表明[25]，抗NMDAR腦炎與特定的人類白細胞抗原(HLA)Ⅱ類等位基因相關，在所有HLA Ⅰ和Ⅱ類等位基因中，DRB1*16：02與抗NMDAR腦炎患者的疾病易感性和治療反應相關性最大。大多數抗LGIⅠ腦炎也發生在具有特定HLA亞型的人群中，C*07：06-B*44：03-DRB1*07：01-DQB1*02：02等位基因或單倍型與抗LGI1腦炎相關。

4 結論與展望

綜上所述，隨著科學技術的發展，重疊抗體的AE以及AE相關的重疊綜合征逐漸被人們認識，這是一個復雜多樣且充滿挑戰的領域，此類神經免疫重疊綜合征的患者具有各自不同的首發癥狀、臨床表現、對治療的反應以及預后，抗體疊加的組合也不盡相同，臨床醫生應以核心癥狀明確責任抗體，以及明確其他抗體的出現是否對其他疾病有提示作用，這將有助于疾病的診斷并及時有針對性的啟動免疫治療。抗體相關AE的重疊綜合征具有一定的研究意義，現有研究較少且未進行系統總結分析，其臨床表現、發生機制、責任抗體有待隨著病例數的增加來進一步的研究和探索。