阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與血管性認知障礙關系的研究進展

郎 瑩，蔣曉江，許志強，劉雅貞綜述，劉 娟審校

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種慢性睡眠呼吸疾病，主要表現為睡眠期間因部分或完全上呼吸道狹窄或阻塞導致間歇性缺氧、睡眠結構紊亂、日間嗜睡等。該病臨床常見，患病率較高，且隨著年齡的增加而增加。隨著我國老齡化日益嚴重，OSAS受累人群逐漸增加，已成為了一個重要的公共衛生問題。OSAS可導致心血管、內分泌、代謝、神經等多個系統及器官功能受損，于神經系統方面可引起卒中、頭痛、癲癇、認知障礙等多種表現[1]。近年來，關于OSAS對認知功能的影響已有諸多文獻報道，但多數研究關注于對阿爾茨海默病的影響，而血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是目前癡呆的第二大原因，且是唯一可早期干預的認知功能障礙類型。因此早期干預其可能影響因素具有更重要意義。本文就OSAS與VCI的相關研究闡述如下。

1 VCI與OSAS的關系

VCI是指由腦血管病危險因素(如高血壓、糖尿病、高血脂等)、顯性(如腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(如白質疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認知功能損害到癡呆的一大類綜合征。VCI常由腦血管事件引起，約占認知功能障礙的25%。研究表明，動脈硬化性血管阻塞引起的腦灌注不足是老年人最常見的主要認知障礙形式[2]。患者除了表現為腦組織結構性損害引起的神經功能缺損外，還可表現為認知功能障礙。

OSAS是臨床常見的睡眠呼吸疾病，指在每夜7 h睡眠過程中，反復出現呼吸暫停和低通氣次數30次以上，或平均每小時呼吸暫停和低通氣次數5次以上，臨床表現為打鼾，并伴有呼吸暫停，嚴重者可憋醒，此外還可出現睡眠行為障礙，如夜間恐懼感、周期性肢體抽動等，晨起常感頭痛、頭昏、疲乏、困倦等不適。OSAS患者夜間反復出現呼吸暫停及低通氣，導致慢性間歇性缺氧、二氧化碳潴留，氧化應激及全身炎性反應增強，交感神經活動增加，從而引起心腦血管、神經認知、代謝功能等紊亂[3]。既往多項研究已表明OSAS是高血壓、冠心病、糖尿病、心律失常、腦卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素。研究表明，OSAS會使卒中風險增加兩倍，其中可能涉及血管性因素的參與。而卒中后患者的睡眠呼吸紊亂發病率也較高，約50%～70%的卒中患者可能存在睡眠呼吸暫停。卒中后的腦損傷(特別是腦干損傷)或其他共病導致的睡眠-覺醒和呼吸調節機制受損與OSAS的發生有關[4]。OSAS與卒中及相關因素相互作用相互影響，進一步加重腦功能損傷，導致認知功能障礙。

2 OSAS發生VCI的臨床表現

OSAS可影響包括注意力、警覺性、執行功能、視覺空間、結構功能、記憶力、處理速度和精神運動能力等幾乎所有認知領域。但不同研究中受累的認知域和程度有所差異。多數研究觀察到OSAS患者執行功能和注意力的損害，而記憶和語言能力受損相對不常見及輕微[5]。一項研究表明，患者的基本語言、記憶、視覺空間感知能力沒有受到影響，而警覺性、執行功能受到中到重度損害。Martin 等研究發現，OSAS與注意力輕度下降有關，未發現其對執行功能及記憶的影響[6]。一項腦小血管病相關認知障礙的研究表明，OSAS表現為早期執行功能障礙，而情景記憶、延遲記憶損害、精神運動速度下降不明顯[7]。Tulek等的研究指出，OSAS患者的執行功能障礙依賴于注意力缺陷[8]。

由此可見，OSAS對患者不同認知域的影響各項研究存在不一致，且各項受損認知域間可能相互影響，原因可能為研究方法不同，選取的研究對象不同以及神經心理測試解釋的復雜性。

3 OSAS患者VCI的評估

目前對OSAS患者VCI的評估仍缺乏特異性手段，主要是綜合運用神經心理量表、神經電生理檢查、影像學檢查、生物標志物等。常用神經心理量表有蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡易智能精神狀態檢查量表(MiniMental Status Exam，MMSE)等。神經電生理檢查中事件相關電位(Event-Related Potential，ERP)可反映認知過程中大腦的神經電生理變化。ERP中應用最廣泛的是P300電位，它反映了從刺激到大腦認知加工所需的時間，已被公認為評估認知功能的重要指標。Gelir的研究表明OSAS患者P300振幅下降與警惕性下降有關[9]。此外，影像學檢查可提供OSAS患者VCI的病變證據，病變的部位、數量、體積、腦白質改變程度、血管情況等，反映腦的結構及功能性損害。其中，MRI是首選神經成像技術。Macey等利用MRI基于體素的形態計量學(Voxel-Based Morphometry，VBM)方法表明，與認知功能相關的腦區，如皮質、海馬、額葉、顳葉、扣帶回等可見明顯萎縮及灰質丟失[10]。Canessa等研究分析發現，海馬、尾狀核和額葉灰質密度的變化與情景記憶、注意力、執行功能之間存在正向關系。部分研究探索了OSAS與腦小血管疾病的神經影像學特征的相關性，MRI可早期識別白質高信號、腔隙性腦梗塞、腦微出血等表現。研究表明白質高信號與情景記憶、語義記憶和工作記憶有關[11]。OSAS越嚴重，該類影像學表現越明顯。核磁共振波譜分析是一種敏感的、非侵入性的技術，可以評估和監測目標腦區的生化改變，定量大腦代謝物，直觀反映認知功能腦區的相關代謝變化，如N-乙酰天冬氨酸(NAA)等。多數研究表明，NAA濃度降低與神經元丟失有關，從而引起認知功能障礙。據報道，認知功能測試和核磁共振成像結果在言語記憶和信息處理方面，以及言語記憶和執行功能方面也有關聯。18-FDG PET初步研究發現OSAS患者的右側運動前和扣帶前皮質區的葡萄糖代謝減少，SPECT 99m-TcHMPAO初步研究發現顳頂和頂葉區域的灌注減少[12]。此外，生物標志物方面也有助于對OSAS患者VCI的評估。研究表明，皮質醇是認知功能障礙的重要預測因子，其對海馬糖皮質激素受體的作用會影響睡眠時記憶的形成，高水平皮質醇損害陳述性記憶，與海馬及大腦皮質萎縮有關[13]。近年研究表明，作為蛋白水解酶的基質金屬蛋白酶可視為慢性間歇性缺氧的重要標志物，表征OSAS及低氧血癥嚴重程度，并預示心腦血管疾病、認知功能障礙等并發癥[14]。

4 OSAS患者VCI的危險因素和發病機制

4.1 危險因素

4.1.1 不可控危險因素 遺傳因素方面，研究表明，載脂蛋白E-4等位基因的存在與認知功能下降進展快相關。此外血管緊張素轉換酶基因、α-1抗糜蛋白酶基因也與認知功能障礙有關。與家族性腦部小血管疾病相關的基因變異也與OSAS患者卒中后的認知障礙有關，如腦常染色體顯性(CADASIL)和隱性(CARASIL)腦動脈病相關的NOTCH3和HTRA1基因[15]。既往研究表明OSAS患者認知功能障礙有年齡依賴性，可能原因在于同樣嚴重程度的年輕患者可能通過更強大的大腦可塑性來補償夜間缺氧及睡眠剝奪帶來的認知損害。男性比女性的認知功能障礙發生率較高，可能與性激素通過對上呼吸道肌肉及通氣功能的神經調節對OSAS發病率產生影響有關。此外，OSAS患者的認知功能障礙還與種族有關。另患者原有的認知功能儲備也與VCI發生有關。多元回歸分析表明，教育水平較低與精神運動效率和記憶力得分較低顯著相關，更高的教育水平預示著神經心理測試的分數會更高[16]。

4.1.2 可控危險因素 其它可控的血管性危險因素如肥胖、吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、冠心病、甲減等也與OSAS患者發生VCI有關。

4.2 發病機制

4.2.1 間歇性缺氧 慢性間歇性缺氧是OSAS的重要特征。其可導致記憶力、注意力和執行功能障礙等神經心理改變，均與影響認知表現的大腦區域的形態或功能改變相一致。對OSAS患者的影像學研究顯示影響認知的關鍵腦區如海馬、額葉、顳葉、小腦、紋狀體等區域明顯的腦萎縮和灰質丟失，注意力和執行功能障礙可能與海馬、額葉區域的灰質體積減少有關。反復的缺氧和再氧合類似于缺血再灌注損傷，使體內發生氧化應激反應，多種表征氧化應激的生物標志物增加，如基質金屬蛋白酶、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等，從而破壞細胞穩態，影響了特定腦區神經元和膠質細胞的活性[17]。間歇性缺氧還可引起細胞凋亡，特別是與學習相關的前額葉皮質和海馬[18]。此外，低氧血癥通過增加外周化學感受器敏感性來激活交感神經系統，交感神經系統活性的增加及與氧化應激和炎癥激活之間的相互作用是OSAS血管功能損害、神經認知和代謝功能紊亂的基礎[19]。

4.2.2 睡眠結構紊亂 OSAS患者夜間反復出現上氣道阻塞，為了恢復咽部通暢，患者從睡眠中反復覺醒，導致睡眠片段化、睡眠結構紊亂、睡眠效率降低、日間嗜睡等表現[20]。睡眠與記憶功能密切相關。OSAS患者夜間反復短暫的微覺醒，導致睡眠碎裂，慢波和快速眼動睡眠減少。研究表明，較高的睡眠效率、較長的快速眼動睡眠時間與較高的聯想學習、自由回憶/再認記憶成績相關，較高的AHI與視覺記憶得分呈負相關。睡眠期間反復的呼吸暫停和低通氣導致的睡眠片段化和日間嗜睡主要影響注意力和記憶力。Aloia等還發現睡眠片段化與警覺性關系密切。Naegele等提出“前額葉模型”，認為睡眠中斷導致前額葉皮質功能障礙，表現為執行功能下降[21]。

4.2.3 腦血流動力學改變和腦血管損傷 OSAS患者夜間反復低氧血癥可引起腦血流動力學改變，影響腦灌注壓，低氧繼發的氧化應激及炎癥反應，可損害腦血管自動調節機制、血管內皮功能，并優先引起小血管病變，引起腔隙性腦梗死、白質變性、微出血等表現。研究發現OSAS患者腦灰質區血流量明顯減少，且與患者呼吸暫停的時間及低氧的嚴重程度相關。OSAS可導致腦血管對化學及機械刺激反應性下降，且其反應性損害程度與低氧的嚴重程度相關[22]。低氧刺激可通過增加毛細血管長度及血腦屏障轉運蛋白GLUT1的表達來引起血腦屏障功能的損害[23]。OSAS通過慢性缺氧和炎癥反應導致的紅細胞增多，血小板聚集和纖維蛋白原及黏附分子水平增加等引起血液高凝狀態，進一步加重腦組織的缺血缺氧。OSAS患者腦血流動力學改變及腦血管損傷，促使腦動脈硬化形成，最終影響認知功能。

4.2.4 神經內分泌紊亂 近年來，OSAS對認知功能損害的研究逐漸關注于各種原因導致的神經遞質、神經營養因子及相關活性物質等的代謝異常。使用經顱磁刺激技術評估OSAS患者的膽堿能回路，發現皮質抑制性增強，且神經心理改變，包括記憶力、注意力、執行功能、語言可能與其有關，證實了膽堿能神經傳遞受損[24]。腦源性神經生長因子(BDNF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)是重要的神經營養因子，兩者分泌減少都可導致記憶力、學習能力下降。研究發現，OSAS患者血清BDNF水平明顯降低，且與睡眠結構紊亂、間歇性缺氧及患者的學習、記憶能力下降密切相關[25]。OSAS患者的血清IGF-1水平及MMSE得分顯著降低，且二者呈正相關關系[26]。此外，皮質醇、瘦素、高同型半胱氨酸等與OSAS患者的認知功能障礙發病機制有關。

4.2.5 炎癥因子改變 研究發現OSAS患者的炎癥因子水平增高。薈萃分析發現，OSAS患者血CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和黏附分子等水平升高，其水平升高與認知功能下降間有較高的相關性。CRP是炎癥存在和嚴重程度的可靠和廣泛使用的標記物，其水平受到OSAS嚴重程度的調節，它被認為加速白質高信號的發展[27]。大鼠BCAO動物模型研究也表明，缺血/缺氧狀態可通過促進促炎細胞因子的釋放和氧化應激而導致認知功能障礙，其機制可能涉及對轉錄因子NF-κB的激活，從而促進促炎基因的表達，IL-6、TNF-α等炎性因子表達水平增加，破壞血腦屏障，破壞有髓纖維，并損害了受損白質的修復過程，導致脫髓鞘，最終引起認知功能障礙[28]。

5 治 療

目前對于OSAS患者VCI的治療，主要在于消除睡眠期發生的上氣道阻塞、呼吸暫停、低通氣，改善夜間低血氧癥、高碳酸血癥，減少微覺醒，消除可能的危險因素，從而預防VCI發生，延緩疾病的進展。

5.1 一般治療 OSAS的一般治療主要包括減肥、改變體位、戒煙酒、控制血管性疾病相關危險因素等。OSAS診療中最基本有效的行為措施是減肥。體位改變對OSAS患者有顯著影響，對AHI指數有重要意義。大約56%的OSAS患者有位置依賴性呼吸暫停事件。使用止鼾枕、充氣背包、電子位置感應器或“網球背心”等保持側臥位睡眠是改善OSAS患者癥狀的重要舉措。另外，補充氧療也可能是OSAS的另一種治療方法，可改善睡眠期間的平均血氧飽和度，減少與低通氣相關的低氧血癥。多項證據表明，戒煙酒、控制高血壓、糖尿病、高血脂、心血管疾病等血管性疾病危險因素可以預防OSAS患者VCI的發生[29]。

5.2 持續氣道正壓治療(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)治療 CPAP是目前成年OSAS患者首選的治療措施。CPAP通過機械壓力輔助患者通氣，即呼吸時對咽喉部施以正壓打開氣道，從而消除呼吸暫停，使氣道擴張并且防止氣道塌陷及狹窄，改善夜間低氧血癥和高碳酸血癥，減少微覺醒。一項研究表明，經CPAP治療6 m后患者反應刺激的信息處理和精神運動速度明顯提高。研究表明，CPAP可改善患者的睡眠模式，改善日間嗜睡癥狀，從而影響其警覺性、注意力、執行功能、視覺建構等。應用CPAP治療可增加海馬和額葉腦區的灰質體積，從而改善認知活動[30]。但是CPAP治療存在不耐受的問題，口干、鼻漏、呼氣困難、胃腸脹氣、接觸性皮炎、幽閉恐懼等是常見的不良反應。注意加熱濕化及系統化的教育訓練計劃有助于提高患者的治療依從性。

5.3 手術治療 手術治療的主要目的旨在減少OSAS患者解剖性上氣道阻塞，目前最常用的外科手術是懸雍垂腭咽成形術(UPPP)。它是不能耐受CPAP治療的重要選擇，不僅可以降低AHI，還可改善患者的臨床癥狀[31]。舌根射頻消融術可改變患者鼻甲、舌根和腭部阻塞的解剖位置，創傷小，風險低。在一項大型薈萃分析中，在藥物治療失敗的患者中，舌下神經刺激(HSN)術可降低AHI和嗜睡評分，提高客觀的警覺性水平，并減少睡眠后覺醒時間。但手術仍存在復發問題，治療效果不穩定，除非有明確的手術指征，治療仍首要考慮CPAP 治療。

5.4 藥物治療 藥物治療可作為OSAS患者VCI的輔助治療方案。美國FDA已批準中樞性興奮劑莫達非尼與阿莫達非尼用于OSAS的輔助治療，其可改善患者的日間嗜睡癥狀，提高患者的注意力、警覺性和記憶力。但該類藥物的長期療效及毒副反應還未完全明確。多項臨床研究已觀察到膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、石杉堿甲等)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑(美金剛等)、鈣通道阻滯劑(尼莫地平等)、銀杏葉提取物等藥物對患者認知功能的改善。Lal等研究發現，他汀類藥物能改善OSAS患者的認知功能。一項小型研究發現舍曲林對患者的執行功能具有有利影響。雖然藥物治療目前仍有諸多問題，但其作為輔助治療可能有助于改善OSAS患者VCI的臨床預后，值得進一步探討[32]。

5.5 認知功能訓練 OSAS患者的VCI主要表現為輕度認知功能障礙，早期積極干預有重要意義。認知功能訓練即對患者的認知，如感知覺、空間、注意、記憶、言語、執行處理等能力進行系統訓練，以改善患者認知功能的一種方法。特定領域的訓練可以提高訓練領域的認知表現，如推理、執行功能、注意、加工速度和記憶等。積極參與認知功能訓練，可以改善大腦血流量，促進大腦功能重組，改善認知水平[33]。

6 總結

OSAS合并VCI的發病率較高，且隨著人口老齡化的日益嚴重，患者數目顯著增加，嚴重影響日常生活功能。VCI是目前唯一可預防的癡呆類型，對其可能的影響因素早期干預具有重要意義。根據相關認知功能評估手段可以早期識別認知功能障礙，實現早期診斷，但具體發病機制及危險因素等仍未完全闡明，且仍需進一步探索更多有效的治療方法，提高OSAS發生VCI患者的生存質量。