帕金森病自主神經功能障礙研究進展

閆琳琳，伊新艷，趙文婷綜述，張 璇審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種好發于中老年人的第二大神經系統退行性疾病[1]，典型的病理改變為黑質致密部(SNc)多巴胺能神經元的丟失和含有Lewy小體的α-synuclein(α-SYN)的異常積聚，細胞凋亡和自噬都參與了這一過程[2，3]。臨床上除了靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀外自主神經功能障礙是其最常見的非運動癥狀[1]。過去大家一致認為自主神經功能障礙是PD的晚期癥狀[4]，近年來有研究發現自主神經功能障礙甚至可能發生在PD的早期[5]。這與Braak的假說一致[6]，他曾提出可以將PD的病理過程(根據Lewy小體出現先后順序)分為6期：1、2期主要累及嗅核前部、迷走神經背側運動核、藍斑、中縫核團等繼而發生嗅覺減退、便秘、自主神經功能失調；3、4期累及黑質開始出現運動癥狀；5、6期累及邊緣系統、新皮質等產生一系列神經精神癥狀。因此對自主神經功能障礙檢測可能有助于PD早期診斷以及識別高危人群，提高患者生活質量，改善預后[5]。自主神經功能障礙可以涉及到多個器官系統紊亂，常見癥狀包括胃腸功能紊亂、泌尿生殖功能障礙、體溫調節異常、心血管失調等，現我們就自主神經功能障礙的流行病學、病理學、臨床表現、治療等方面做一簡要綜述，為今后的基礎和臨床研究提供一個完整的、有前景的圖景[7]。

1 自主神經功能障礙流行病學

根據近幾年公布的流行病學調查資料顯示PD自主神經功能障礙的患病率在50%～70%之間[8，9]，不僅嚴重影響患者的生活質量，同時也給照料者造成巨大的經濟負擔[10]。胃腸功能紊亂是自主神經功能障礙中最常見的癥狀，臨床表現包括流涎、吞咽困難、胃輕癱、便秘、小腸細菌過度增長等，發病率約為93.8%，其中88.9%可以早于PD的運動癥狀出現[7]，而且有研究表明，胃腸功能紊亂的嚴重程度與PD病情的嚴重程度密切相關[11]。泌尿生殖系統功能障礙在PD中很常見，Li-MeiZhang等[12]研究91例PD患者，通過記錄排尿次數，B超檢查殘余尿，結果泌尿系統功能障礙的發生率是55%，其中夜尿49.5%，尿頻47.3%，尿急11%，排尿困難11%，尿失禁3.3%。無論是男性還是女性生殖功能障礙發生率都比較高，男性勃起功能障礙(ED)、早泄、性高潮困難和性欲下降的患病率為44%～79%，女性性欲下降的發生率為46.9%～70%，達到性高潮的難度為75.0%[13]。直立性低血壓(OH)是心血管系統中最常見的癥狀[14]，Bae等[15]研究測量了45例PD患者發現18例(40%)有直立性低血壓(OH)。癥狀性OH如頭暈、頭昏、視力模糊、乏力等不太常見，易發生在老年患者和疾病晚期，并且隨著年齡的增長而增加[16，17]。一項縱向心血管研究發現[18]65歲至69歲的患者中，癥狀性OH的患病率為14.8%，而85歲或85歲以上的患者患病率增加到26%。另有Swinn等[19]問卷調查了PD患者的排汗情況，發現體溫調節異常發生率為64%。

2 自主神經功能障礙病理學

了解自主神經功能障礙的病理學可能是確定PD新的治療靶點和改善臨床療效的關鍵[20]，近年來已成為PD前沿研究的前沿領域[7]。

自主神經元的破壞、丟失和a-突觸核蛋白組成的Lewy小體在中腦多巴胺能神經元之外異常積累被認為是PD自主神經功能障礙的病理學基礎[21]。胃腸功能障礙的原因尚不清楚，迷走神經背側運動核和腸道神經系統包括肌間神經叢和粘膜下神經叢在腸道自主神經控制中起重要作用，它們發生的的神經元丟失和α-突觸核蛋白的豐富表達可發生在PD的早期，這可能解釋了為什么便秘等胃腸道紊亂也可能比運動功能的改變更早發生；體位性低血壓是心臟交感神經(去甲腎上腺素能和腎上腺素能)功能障礙的一個標志，此外人們發現1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶(MPTP)可導致心臟攝取125I-間碘苯基胍(MIBG)減少，MIBG是一種去甲腎上腺素的生理類似物，因此MPTP降低心臟去甲腎上腺素轉運體的活性，降低去甲腎上腺素的循環和組織水平會引起體位性低血壓；排尿調節依賴于骶髓節段的自主神經弧，但腦橋排尿中心有助于調節排尿；下丘腦、小腦、額葉皮質和基底神經節有助于儲存功能，功能障礙時會出現尿頻、尿儲留等[22]PD患者的下丘腦有Lewy小體的沉積，下丘腦體溫調節通過交感膽堿能來介導，功能障礙時會表現為出汗異常增多或減少[23]。

3 自主神經功能障礙臨床表現及其治療

自主神經功能障礙可發生在PD的各個階段，是PD最常見的和致殘性高的非運動癥狀，目前臨床醫生對其關注度不高，缺乏對自主神經功能障礙的有效治療，這將會大大增加PD的發病率[24]。下面我們將針對自主神經功能障礙的臨床表現與治療做一簡要總結，為今后的醫療提供一些啟示。

3.1 消化系統

(1)流涎：即過度流口水，它主要反映了PD患者的吞咽障礙[16]。Cheng等[25]研究發現甲磺酸二氫麥角堿(一種選擇性α-腎上腺素能阻滯劑)可以阻斷α腎上腺素能受體來減少唾液分泌，還可以激活多巴胺能受體，來減輕PD患者的唾液潴留，不良反應輕微。Ruiz-Roca等[26，27]報道肉毒桿菌毒素可以抑制唾液腺乙酰膽堿的釋放從而阻斷唾液產生，但是作用時間有限，需要反復注射。Postma等[28]分析28例PD患者，發現唾液腺放射療法是一種安全有效的長期治療方法，但可能會使唾液粘度增加。Thomsen等[29]發現局部使用抗膽堿能藥物如舌下含化阿托品不能改善PD患者的流涎。此外一些非藥物治療對流涎也是有幫助的，嚼口香糖或硬糖果可以提高唾液吞咽率，減少唾液分泌[26]。

(2)吞咽困難：發生在PD相對較晚的階段，它暗示著疾病的進展與惡化[16]。羅替戈汀貼劑和高頻重復經顱磁刺激對于改善PD患者的吞咽障礙都有著良好的效果，左旋多巴主要是用來改善PD的運動障礙的，對于吞咽困難的療效目前尚不確定，有待進一步研究[7]。

(3)胃輕癱：即延遲的胃排空會出現反復惡心、嘔吐、早期飽腹感和疼痛感[16]，可導致左旋多巴的不穩定吸收，從而引起運動波動，嚴重影響患者生活質量[30]。多潘立酮是一種外周多巴胺受體阻滯劑，可增強PD患者的上消化道運動和胃排空；枸櫞酸莫沙必利是一種選擇性5-HT4受體激動劑，可以改善腸道頻率，促進消化；尼扎替丁是一種選擇性組胺H2受體拮抗劑和擬膽堿藥，可縮短PD患者的胃排空時間；有研究報道A型肉毒毒素可以減輕PD患者幾個月的胃輕癱癥狀[7]。

(4)便秘：經常發生在PD的運動前階段，它已被納入MDS的診斷標準，可以用來預測PD[31]。研究報道[32]每日排便次數少于一次的男性患PD的風險比每日排便次數兩次或兩次以上的男性高出四倍，女性患者結果不一致。治療上通常建議PD患者增加纖維和水的攝入以及體力活動，另外可以通過一些藥物緩解癥狀如聚乙二醇(PEG)、魯比前列酮、莫沙必利等，益生菌和益生元纖維可以改善PD患者的糞便黏稠度和腸道習慣[7，26]。

(5)小腸細菌過度增長綜合征(SIBO)：是PD非運動功能譜的重要組成部分，癥狀包括早期飽腹感、惡心、脹氣[33]。降低腸道細菌含量和產氣量是治療SIBO的兩個目標。傳統治療方法是抗生素，然而臨床上很少使用，療效尚不確定。益生菌是治療SIBO的潛在選擇，可以改善一般人群的SIBO和便秘癥狀，但是其臨床價值尚未評估，需要進一步研究[7]。

3.2 泌尿生殖系統

(1)尿路癥狀：可以分為儲存期癥狀如尿頻、夜尿癥(每晚至少一次睡眠受到干擾)、尿急和尿失禁和排尿期癥狀如排尿延遲、尿流不暢或延長、尿流細、尿儲留等[34]。治療原則是減輕癥狀，較少并發癥。儲存期治療：抗毒蕈堿藥物包括氧丁酸、托特羅定、索利非那星、達利非那星、鐵索特羅定和三氯化鐵等對抗毒蕈堿M3受體，防止逼尿肌收縮，降低膀胱內存儲壓力，減輕尿路存儲癥狀[24]。排尿期治療：α-腎上腺素受體阻滯劑通過松弛前列腺、尿道和膀胱頸的平滑肌來減少排尿期膀胱流出道阻力，但需要注意的是α-腎上腺受體阻滯劑可能加重或導致PD患者體位性低血壓[34]。

(2)性功能障礙：包括性功能亢進如性成癮、強迫性行為和購買色情服務等反常行為以及性功能減退如性欲減退、低自尊等，這在很大程度上降低了夫妻雙方的生活質量。對于強迫行為，重要的是盡早發現并識別發生該癥狀的原因，可以通過心理咨詢定向的解決問題，及時有效的治療以避免家庭內出現相當大的緊張情緒。對于性功能減退者應重新評估治療計劃，在可能的情況下停止使用可能加重性功能障礙的藥物，如非那雄胺、β受體阻滯劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等。雖然現有證據仍然不足，但MDS-EBM已確定西地那非(一種磷酸二酯酶5型抑制劑)在臨床上有用，可增加陰莖海綿體的血流量，因此有助于勃起及其維持[13，26]。

3.3 心血管系統

體位性低血壓(OH)主要是由于各器官，特別是大腦的血流量減少，血壓低于大腦自我調節范圍，腦灌注不足引起的體位性眩暈、視覺障礙(模糊、變色、白斑、灰斑等)、短暫的認知障礙和意識喪失，這些癥狀的嚴重程度與頭高位傾斜時血壓的下降程度有關[17]。幾乎所有的多巴胺藥物都能誘導或觸發體位性低血壓，但即使沒有這些藥物，OH也可能因為疾病進展累及自主神經系統而發生[35]。目前OH的研究很少，治療上具有嚴峻的挑戰性，原則上主要以減輕癥狀、減少跌倒、暈厥等并發癥、提高生活質量為主。非藥物治療：首先要減少或停止使用一切有降壓作用的藥物，減少抗帕金森藥物雖然會降低OH的風險但是可能會加重PD其他的癥狀，因此要因人而異，同時兼顧這兩方面。其次患者可以通過穿彈力襪加壓來減輕下肢靜脈淤血，促進靜脈回流，增加心輸出量，升高血壓。另外增加水和鹽的攝入量，也有助于增加血容量以維持立位血壓。藥物治療：(1)屈昔多巴是一種去甲腎上腺素的前體藥物，可在多巴脫羧酶的作用下轉化為去甲腎上腺素，促進血管收縮改善直立性低血壓。(2)育亨賓可以增加交感神經活性，促進交感神經釋放去甲腎上腺素，維持直立性血壓。(3)米多君是一種α1腎上腺素受體激動劑，直接收縮動靜脈血管，從而維持站立位血壓，但也顯著增加了臥位高血壓的風險。(4)氟氫可的松是一種鹽皮質激素，通過促進腎臟對鈉的重吸收來擴大血漿容量使直立下的血壓持續升高[17]。

3.4 體溫調節異常

包括出汗過多或過少，多汗癥通常是局部的，多位于上半身如頭、面、頸和胸部，少汗癥更經常發生在下半身[19]。治療原則是對癥處理，避免一切與熱暴露有關的活動[26]，具體治療方案尚不明確，未來還需要更多研究探索。

4 結語

綜上所述，自主神經功能障礙無論是對PD的早期診斷還是晚期預后都有著重要意義。然而仍有許多問題尚未解決，比如導致自主神經功能障礙的發病機制到底是什么？伴有自主神經功能障礙的PD患者與不伴有的患者治療方案、劑量等有哪些區別？這些在今后PD研究中還需要繼續探索。另外治療方面雖然已經取得了一些進展，但是臨床試驗仍然有限，尋找有效和安全的治療方面我們還有很長的路要走。