經皮迷走神經刺激治療神經和精神心理疾病機制的研究進展

陳 晨， 金銀川， 張 良， 梁 偉， 張欽濤， 苑會羚綜述， 楊 群審校

迷走神經(vagus nerve，VN)是第10對腦神經，并且是腦神經中行程最長，分布范圍最廣的神經，含有四種纖維成分，屬于副交感神經系統，與交感系統拮抗性地調整肝、腎等重要器官的功能以及心率，呼吸，腺體分泌等人體重要生理活動。人體通過迷走神經可以激活并整合復雜的神經、免疫、內分泌調節網絡，調節人類炎癥，疼痛及神經和精神心理相關疾病[1]。迷走神經刺激術(vagus nerve stimulation，VNS)，是通過外科手術的方式將相關裝置在局部或全身麻醉的情況下，植入左頸部迷走神經周圍或左鎖骨下方的胸壁上方，繼而通過孤束核投射到大腦皮質以及杏仁核、藍斑、下丘腦、等相關區域[2]。目前，全球已有7萬多例患者植入了超過10萬個VNS裝置。經皮迷走神經刺激術(transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)是一種由迷走神經刺激術發展而來的方法，與之相比其無創性，便捷性，經濟性，安全性都更適合于臨床治療。

1 VN的解剖定位

人體的自主神經系統由交感神經和副交感神經系統共同組成，對人體的各種器官、腺體和非自主肌肉發揮重要的調節作用。迷走神經是第10對腦神經，包含20%的傳出纖維和80%的傳入纖維，其傳出纖維是自主神經系統中副交感神經系統的主要成分，能廣泛調節機體的各項功能[3]。迷走神經自腦干發出分支，向下依次經過頸部、胸腔、橫膈，到達腹腔，在這個過程中不斷發出分支，達到心臟、肺部、胃腸道等器官，并參與其日常生理活動的各項調節[4]。有解剖學證據表明，在腦干中，迷走神經傳入支到達孤束核之后，可繼續上行直接投射到藍斑、上涎核，間接投射到中縫背核[5，6]，藍斑和孤束核可以在不同水平向不同腦區投射，包括丘腦、杏仁核、內側隔核、海馬結構和大腦皮質[7，8]，而這些結構不同程度上參與神經和精神心理疾病的形成與進展。

2 tVNS的發展

由解剖學的證據顯示，哺乳動物體表唯一有迷走神經的區域是耳甲區[9]。根據神經系統遵循“自下而上”的信號傳遞加工機制，刺激外周迷走神經可在中樞神經系統產生相應通路的變化，其產生的效果與VNS相似，而患者不再需要接受復雜的外科手術，使治療方式更加簡答、便捷、經濟、安全。

借助于神經示蹤技術，有研究已經觀察到耳支迷走神經存在直接向迷走神經感覺核-孤束核的纖維投射，由耳支的迷走神經刺激可由孤束核直接或間接投射到藍斑、下丘腦、丘腦、杏仁核、海馬、臂旁核等多個核團，這為tVNS的臨床使用奠定了形態學基礎[10]。最近的各項研究表明，tVNS在治療癲癇，阿爾茲海默癥，難治性抑郁癥，創傷后應激障礙，兒童自閉癥中發揮著越來越重要的作用。

3 tVNS治療癲癇的機制

癲癇(epilepsy)是反復發作的以中樞神經系統功能失常為特征的神經內科疾病，影響超過5000萬人，其中約五分之一為藥物難治性癲癇，近30 y來，人類一直致力于尋找治療癲癇的有效方法，經探索tVNS是治療癲癇的一種新型有效方法，其副作用少，效果顯著，有極大的臨床應用價值。

有研究表明，tVNS可以激活神經上行通路，從而改變腦干、中腦和皮質的神經回路，有利于控制大腦的異常放電，從而抑制癲癇的發作。tVNS還可以增加藍斑和中縫核的活性，減緩去甲腎上腺素和血清素向下游釋放，這兩種物質都已被證實有抗癲癇作用，因此tVNS可以間接使癲癇患者延長發作周期[11]。

對于早期癲癇發作，腦血流量的增加可導致局部細胞代謝和生化功能紊亂，降低神經細胞膜的穩定性，導致電解質的紊亂，鈉離子內流觸發鈣通道激活，從而導致神經元異常放電，引發癲癇。tVNS在海馬、杏仁核和后扣帶回兩側可以降低腦血流量，從而抑制早期癲癇發作。對于晚期癲癇發作，一項動物實驗表明，通過誘發小鼠低局部腦血流量變化，可以觀察到缺血區域的神經元發生癲癇樣放電，tVNS能夠增加延髓頭側背側中央區，右側中央后回以及雙側下丘腦、丘腦、島葉皮質和小腦下半球的腦血流量，從而抑制晚期癲癇發作[12]。

4 tVNS治療阿爾茲海默癥的機制

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。AD的具體發病機制未知，但已有研究表明，慢性激活的小膠質細胞通過釋放炎癥因子損害神經元功能，可導致AD的發生和進展。有動物學實驗觀察了280 min內tVNS對年輕和老年野生型APP/PS1轉基因小鼠的小膠質細胞形態的影響并進行了比較，結果顯示，在老年小鼠特別是APP/PS1小鼠短暫的tVNS之后，小膠質細胞發生了劇烈的形態學變化，從神經破壞性表型轉變成神經保護性表型，而年輕動物的小膠質細胞在形態學上沒有受到影響，說明tVNS直接抑制了AD的發生和進展[13]。

另一方面，乙酰膽堿和去甲腎上腺素通過激活小膠質細胞的β受體起到抑制小膠質細胞激活的作用，從而減少小膠質細胞炎性因子的釋放。tVNS能夠刺激腦干的藍斑，刺激腦中乙酰膽堿和去甲腎上腺素的釋放，從而間接抑制AD的發生和進展[14]。

5 tVNS治療重度抑郁癥的機制

重度抑郁癥(Major depressive disorder，MDD)是一種常見的心理疾病，主要的表現是心情低落，快感降低，伴隨自卑，自責，自殺的想法。美國食品藥品管理局分別于 1997 年和 2005 年，批準了頸部 VNS 可用于治療難治性癲癇和藥物治療無效的難治性抑郁癥。

根據最近研究表明，tVNS與微生物群-腦-腸軸相關，該軸調節介導抗抑郁作用的大腦區域(例如杏仁核，腹側紋狀體，背側紋狀體和腹側前額葉皮質)與與脾神經相連的腸之間的關系，被認為可減輕炎癥反應[15，16]。也有研究表示復發性MDD可能是因為患者存在慢性炎癥或免疫失調[17]先天性免疫激活和炎癥是炎癥指標升高的抑郁癥患者亞組的病理生理機制，免疫炎癥途徑的激活可能影響單胺能和谷氨酸能神經傳遞，并至少在一部分患者中促成MDD發病機制[18，19]。在抑郁發作期間，促炎細胞因子的水平升高，例如腫瘤壞死因子α(TNF-α)，白介素(IL)-6，IL-1和C反應蛋白(CRP)[20，21]。tVNS治療MDD的潛在機制可能與神經炎性致敏作用的持續抑制有關，且tVNS 還能使抑郁癥患者右側杏仁核和左背外側前額葉皮質之間靜息態功能連接(resting-state functional connectivity，rsFC)增加[22]。

動物實驗中，在轉基因大鼠模型中，tVNS能通過觸發其褪黑素的分泌來緩解Zucker糖尿病大鼠(Zucker Diabetic Fatty rats，ZDF)抑郁樣行為，常規的抑郁癥模型大鼠中tVNS通過下丘腦-垂體腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA 軸)來改善CUMS大鼠的抑郁樣行為[23]。

6 tVNS治療創傷后應激障礙的機制

創傷后應激障礙(Post-Traumatic Stress Disorder，PTSD)目前主流的治療方法仍然是藥物治療和心理療法，藥物對PTSD的癥狀有緩解作用，但不能根治，停藥后容易復發。PTSD的主流心理療法是暴露療法，對部分符合創傷后應激障礙診斷標準的患者有效，然而此治療對治療師的要求比較高，實際使用過程中可能會對患者造成二次傷害，而且對相當多的患者來說心理療法療效并不顯著[24]。

tVNS在PTSD的治療中逐漸嶄露頭角，動物實驗中，有學者將tVNS作為暴露療法的輔助治療手段在PTSD模型大鼠上進行驗證，發現與單純的暴露療法相比，tVNS改善了大鼠每個PTSD癥狀群的癥狀，包括創傷再體驗、焦慮加劇、高警覺狀態、回避和社交退縮，有學者提出tVNS可通過使條件性恐懼的減少和消退來促進暴露治療的進展[25]。

近年來神經調節方式治療PTSD已成為研究熱門，已有研究表明與健康人相比患有創傷后應激障礙的退伍軍人心率變異性降低，自主神經控制能力減弱并且長期處于病理性的慢性高警覺狀態[26]。而tVNS已經被證明能增加健康人的副交感神經活動；降低肌肉中交感血管收縮神經的活性，改善個體的自主神經控制，改善心率變異性(HRV)[27]。心率變異性較低還與重度抑郁、廣泛性焦慮癥、攻擊性和創傷病史相關。而功能磁共振成像顯示，tVNS激活了腦干中的孤束核(NTS)和藍斑。邊緣網絡中的血氧水平依賴性信號也減少，特別是杏仁核、海馬、扣帶回后回、海馬旁回和顳中上回[4，28，29]。孤束核活性的增高已被證明增加了高頻HRV，降低了交感神經活性，這與社會功能的改善相關[30]。由于創傷后應激障礙癥狀的嚴重程度通常與自主神經覺醒相關，tVNS可能起到調節這種反應的作用，進而幫助治療PTSD。

7 tVNS治療自閉癥的機制

患有自閉癥(autism)的兒童目前主要接受行為療法的治療，但這些干預措施非常耗時(每周超過20 h)，費用昂貴(在美國每個兒童每年超過3萬美元)，而且很大一部分兒童未能受益，從而限制了這些治療的效果。在許多自閉譜系障礙(ASD)患者中，副交感神經系統失調，迷走神經活動性降低較為常見。迷走神經活動性降低與自閉癥的限制行為和語言障礙都有某種程度的關聯[31]。而迷走神經活動增強被證明預示著對自閉癥患者日后生活中能有更好的溝通能力。tVNS療法先前已被證明可以改善迷走神經反應不足，這表明tVNS療法對副交感神經活動降低的自閉癥患者的治療是有益的。

tVNS療法在訓練期間參與可塑性激活的膽堿能和去甲腎上腺素能神經調節系統來增強康復訓練的效果。刺激迷走神經提升藍斑的活性和時相神經活動，藍斑是中樞神經系統去甲腎上腺素的主要來源。tVNS對去甲腎上腺素系統的影響廣泛，還增加了海馬和皮質中去甲腎上腺素的水平[32，33]。此外，tVNS還顯著增加了腦源性神經營養因子(BDNF)的水平，BDNF是一種與神經可塑性密切相關的神經營養因子，在自閉癥患者中常可見到此因子失調[34，35]。針對這些神經調節系統的需求，去甲腎上腺素或膽堿能傳遞的減少阻斷了tVNS在中樞神經系統的作用。藍斑的損傷阻止了迷走神經依賴性癲癇發作的減少，而β腎上腺素能受體的拮抗則阻斷了迷走神經依賴性的可塑性[36，37]。最近的臨床研究為這些神經調節系統的重要性提供了更多的間接證據。在一項評估VNS與Tones聯合治療慢性耳鳴的研究中，未能從tVNS獲益的患者大多是在服用干擾神經調節傳遞的藥物，這些發現強調了膽堿能和去甲腎上腺素能系統在tVNS治療中的重要性[38]。這些條件的改變，可能會使個體VNS的神經調節系統的參與會反過來降低療效。或者，在訓練過程中的特定時間使用tVNS重復地、強有力地激活這些神經調節系統的能力可能會顯著提高神經系統的可塑性，并提升tVNS的輔助治療效果。

8 tVNS治療睡眠障礙的機制

隨著社會的發展，越來越多的人正飽受睡眠障礙(sleep disturbance)的困擾，根據《2020年中國睡眠指數報告》79.3%的被調查者認為自身睡眠質量較差，需要得到改善。睡眠不僅受情緒的影響，還受體液和神經調節的影響。而tVNS通過對迷走神經的調控刺激中樞神經，能有效調節睡眠中樞，改善睡眠障礙。

tVNS能激活孤束核，進而投射至藍斑、中縫核、丘腦、網狀結構等睡眠調節中樞，通過對tVNS干預后患者睡眠的檢測發現，患者睡眠質量有所改善，日間睡眠不足導致的情緒問題減少，通過做睡眠監測還發現tVNS 還能增加紡錘波(主要作用是抵抗外界環境對睡眠的干擾)和 δ 波數量，使夜間睡眠時間尤其是2期睡眠時間延長[39]。

tVNS通過對睡眠中樞的刺激，可引起γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、五羥色胺酸等神經遞質的增多，增加夜間睡眠質量，已有研究證明，tVNS能增加γ-氨基丁酸受體的活性，延長其有效作用時間，這可以使睡眠潛伏期縮短，并降低非快速眼動睡眠期的δ波[40]，而去甲腎上腺素對于睡眠的深度有著重要的影響，選擇性剔除去甲腎上腺素的受體能減少睡眠期的δ波，說明去甲腎上腺素的水平可影響非快速眼動睡眠期[41]，tVNS能增加五羥色胺酸的釋放，五羥色胺酸能干擾晝夜節律轉換，從而縮短非快速眼動睡眠周期[42]，除此之外，tVNS可促進褪黑素分泌，褪黑素可幫助縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數，改善睡眠質量[43]。

9 小 結

相對于傳統的VNS，tVNS使用更方便，過程更安全，操作更簡單，有更廣闊的臨床應用前景，tVNS的作用機制也越來越清楚，在除心理疾病之外的其他神經疾病和精神心理疾病中的應用也越來越廣泛，tVNS在睡眠障礙，耳鳴，精神分裂癥中的應用也一步步得到了證實，而主要的問題就是tVNS面對不同疾病，不同患者的刺激參數和刺激時間仍然未得到具體認證，未來在tVNS的應用中針對不同病癥取得相對應的具體的刺激參數和刺激時間，進一步拓寬tVNS在臨床中的具體應用，更好的造福社會和人民！