異基因造血干細胞移植后復發的防治進展

羅依 袁曉琳

異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療血液系統惡性腫瘤最有效的方法之一，近年來allo-HSCT技術取得了很大的進步，但移植后復發仍是影響預后的主要因素，國際骨髓移植登記處的統計結果顯示，移植后復發是導致移植100 d以后患者死亡的首要原因[1]。復發患者再緩解率低，長期生存率低于20%。因此篩選復發的高危因素和優化復發的防治策略對于移植患者十分重要。本文就血液系統惡性腫瘤患者allo-HSCT后復發的防治進展作一述評。

1 移植后復發高危因素

移植后復發與許多因素相關，如疾病本身的因素：不良細胞遺傳學或分子生物學改變、移植時未達到完全緩解（complete remission,CR）、移植前微小殘留病（measurable residual disease，MRD）陽性等；移植相關因素：減劑量預處理、T細胞去除等；移植后因素：移植后MRD陽性、移植后未發生慢性移植物抗宿主病（graftversus-host disease,GVHD）等[2-7]。針對這些高危復發患者采取預防措施對降低復發、改善生存十分重要。

2 移植后復發預防和治療

防治移植后復發主要通過移植前降低腫瘤負荷和移植后增強移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效應兩個方面來實現。

2.1 移植前預防策略

2.1.1 供者選擇 目前國際上仍普遍認為親緣同胞全相合供者為allo-HSCT的首選。隨著單倍體移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,haplo-HSCT）越來越多地被應用于血液系統惡性腫瘤，其療效也得到了廣泛的認可，尤其在高危復發患者中有明顯優勢。Chang等[8-9]報道，移植前MRD陽性的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）或急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者接受haplo-HSCT比同胞全相合移植有更低的復發率和更高的總體生存（overall survival，OS）率，提示 haplo-HSCT有更強的GVL效應。本中心既往研究數據也顯示在高危患者中，haplo-HSCT有更好的GVL效應，5年復發率在半相合、非親緣和同胞全相合HSCT中分別為15.4%、28.2%和49.9%[10]。單倍體移植是否可以作為高危患者的首選供者，還需要進一步大樣本隨機對照研究證實。

2.1.2 優化預處理方案 國內外多項研究表明強化預處理方案治療難治復發急性白血病可降低復發率[11-15]。歐洲骨髓移植登記協作組（European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）急性白血病工作組報道了265例中高危AML患者接受氟達拉濱+阿糖胞苷+安吖啶（FLAMSA方案）序貫減劑量預處理，2年復發率和無病生存（disease free survival，DFS）率分別為22.8%和52.8%[11]。Xiao等[15]報道的一項多中心前瞻性研究顯示難治復發AML患者接受含克拉屈濱的挽救性化療序貫清髓性預處理，移植后2年復發率為29.8%，2年OS率為56.5%，且無免疫恢復延遲或感染率增加。一項多中心、Ⅱ期臨床研究顯示難治復發AML患者接受含氯法拉濱的預處理化療橋接挽救性移植，顯著提高移植后生存率，2年OS率為43%，移植后CR患者2年DFS率為52%[12]。雖然增加預處理強度會增強對白血病細胞殺傷作用，減少移植后復發，但過度增強預處理強度可能會增加治療相關死亡，對于高危復發患者還需結合其他手段來增強抗腫瘤效應。

2.2 移植后防治策略 根據干預時機的不同，移植后的復發防治主要包括基于MRD的預防、搶先干預和復發后治療3個部分。

2.2.1 減停免疫抑制劑 高危復發患者移植后早期減停免疫抑制劑可增強GVL效應，降低復發率[16]。一旦血液學復發后單純停用免疫抑制劑，其再誘導緩解率低，常需聯合化療、供者淋巴細胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）、二次移植等治療。

2.2.2 DLIDLI可誘導GVL效應，目前已被廣泛用于allo-HSCT后復發的防治。EBMT的資料顯示高危AML患者移植后接受預防性DLI的5年OS率明顯優于對照組（69.8%比40.2%），而在ALL和低危AML患者中預防性DLI并未帶來獲益[17]。Yan等[18]報道的一項多中心前瞻性研究顯示，難治復發急性白血病接受預防DLI和基于MRD的多次DLI可降低復發率、改善生存，3年復發率和DFS率分別為32.4%和50.3%。本中心報道高危急性白血病患者haplo-HSCT后行預防DLI與未預防DLI組相比，顯著改善生存，5年OS率為69.9%和51.4%，5年DFS率為66.5%和45.2%[19]。一項納入814例急性白血病或骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）研究，移植后 MRD 陽性患者搶先性DLI可獲得與MRD陰性患者相似生存，3年DFS率分別為56%和62%[20]。但對移植后血液學復發患者DLI療效有限，一項回顧性研究納入418例移植后復發AML患者，接受DLI治療2年OS率僅為25%，獲得CR患者2年再復發率49%[21]。

2.2.3 干擾素α（interferon-α,IFN-α） IFN-α可調節T細胞和NK細胞功能，增強GVL效應。Mo等[22]報道的前瞻性研究分析107例急性白血病患者allo-HSCT后MRD陽性接受IFN-α治療，2年復發率11.5%，2年OS率為87.4%，提示IFN-α可以使allo-HSCT后MRD陽性患者獲益。對搶先性DLI干預后MRD未轉陰的患者，IFN-α也可作為一種有效的治療方法[23]。

2.2.4 靶向藥物 allo-HCT后可以采用靶向藥物進行維持治療或MRD陽性搶先治療預防血液學復發。

對于費城染色體（philadelphia chromosome，Ph）陽性ALL患者，移植后接受預防或搶先性伊馬替尼治療組與非伊馬替尼組相比5年復發率顯著降低（10.2%比 33.1%），DFS率明顯改善（81.5% 比 33.5%）[24]。一項隨機對照研究比較伊馬替尼在移植后預防性和搶先性治療，結果顯示預防性和搶先性治療均可使患者獲持續緩解，兩組患者復發率和OS率比較無統計學差異[25]。但也有研究表明預防性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）可能會增加復發風險，這可能與其存在免疫抑制作用而影響GVL效應或者長期藥物暴露導致TKIs耐藥有關[26-28]。二代或三代TKIs如尼洛替尼、達沙替尼和普納替尼單藥或聯合DLI、化療等在移植后復發防治方面也取得一定療效[29]。EBMT急性白血病工作組推薦TKIs在移植后MRD陰性維持治療，或在MRD陽性時搶先性治療預防血液學復發[30]。

對于FMS樣酪氨酸激酶3基因（fms-like tyrosine kinase3 gene，FLT3）突變AML患者，移植后可采用FLT3抑制劑改善生存[31]。德國一項隨機、雙盲、安慰劑對照多中心研究，83例患者在移植后60～100 d開始接受索拉非尼維持治療或安慰劑至移植后24個月，索拉非尼組2年DFS率為85.0%，而安慰劑組為53.3%[32]。Xuan等[33]一項Ⅲ期臨床研究結果證實索拉非尼維持治療可降低復發率且耐受性良好，2年復發率為11.9%，而對照組為31.6%。對于移植后血液學復發患者，挽救性化療聯合索拉非尼患者的長期生存明顯優于非索拉非尼治療患者[34]。米哚妥林是一種多重酪氨酸激酶受體抑制劑，Maziarz等[35]報道的一項Ⅱ期、隨機對照研究，米哚妥林維持治療組和對照組各納入30例首次完全緩解時接受allo-HSCT的患者，2年DFS率分別為85%和76%，米哚妥林維持治療可使復發風險降低40%。

其他新的靶向藥物如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2抑制劑在伴有IDH1/2突變難治復發AML中顯示良好的安全性和有效性，但在allo-HSCT后復發防治效果尚需進一步研究。

2.2.5 去甲基化藥物 去甲基化藥物目前已被廣泛用于髓系腫瘤治療，在allo-HSCT后復發防治中也取得較好療效。研究表明AML或MDS患者移植后接受阿扎胞苷（azacitidine，AZA）維持治療是安全可行的，可改善患者預后[36-37]。Vij等[37]報道一項Ⅱ期研究顯示，高危MDS或老年AML患者allo-HSCT后采用AZA[32mg/（m2·d）×5 d]維持治療，2年的OS率和DFS率分別為45.7%和41.2%。德國RELAZA2研究顯示搶先性AZA治療[75 mg/（m2·d）×7 d]可有效預防或極大地延緩MRD陽性患者血液學復發，1年DFS率和OS率為46%和75%[38]。另有研究顯示AZA聯合DLI作為移植后AML/MDS維持治療，2年DFS率達65.5%[39]。

Pusic 等[40]報道移植后地西他濱（decitabine，Dec）用于維持治療能有效預防復發，劑量爬坡試驗顯示10 mg/（m2·d）是最佳劑量。Gao等[41]一項前瞻性多中心隨機對照研究，對高危AML患者移植后應用粒細胞集落刺激因子聯合小劑量Dec[5 mg/（m2·d）×5 d]維持治療，與對照組相比2年復發率顯著降低（15.0%比38.3%）[41]。近期有研究報道移植后血液學復發采用去甲基化藥物聯合B細胞白血病/淋巴瘤2（B-cell leukemia/lymphoma-2，BCL-2）抑制劑治療可獲再次緩解[42]。

2.2.6 組蛋白去乙酰化酶抑制 帕比司他（panobinostat，PAN）是一種高效、非選擇性的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，具有抗白血病和免疫調節的作用，也被用于allo-HSCT后AML治療[43-44]。一項多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示高危AML/MDS患者移植后PAN維持治療，2年OS率和DFS率分別為81%和75%，2年復發率為20%，中重度慢性GVHD發生率為29%，表明高危AML/MDS移植后PAN維持治療可降低復發率且不增加GVHD發生率[44]。Kalin等[43]一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示PAN聯合預防性DLI可有效降低高危AML/MDS患者移植后復發率。

2.2.7 化療 移植后復發再誘導化療緩解率＜30%，2年OS率低于10%，預后極差[45]。既往文獻顯示再誘導化療結合DLI與單純化療組相比CR率顯著提高（64.0% 比 12.5%），OS率明顯改善（1年OS率：36%比0%）[46]。

2.2.8 二次移植 二次移植是治療allo-HSCT后復發的重要治療手段，使復發患者獲長期生存機會[47-48]。二次移植供者選擇目前尚有爭議。EBMT最近一項研究結果顯示，對于復發AML患者無論是否更換供者，總體預后相似，采用同一供者、更換為不同全相合供者或單倍體供者，2年 DFS率分別為 23.5%、23.7%和21.8%，顯示單倍體供者可作為二次移植的替代供者[49]。Imus等[50]報道二次移植選擇與首次移植不同的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)半相合位點供者，長期生存率提高。對于移植后早期復發或復發后未能緩解患者，二次移植并不能夠改善生存[51]。

2.2.9 新型免疫療法

2.2.9.1 嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells,CART） CART可靶向腫瘤細胞表面抗原從而清除腫瘤細胞，已成為目前治療難治復發B淋巴系統惡性腫瘤最有希望的方法之一[52-53]。本中心報道的一項回顧性研究顯示，難治復發ALL接受CD19-CART橋接haplo-HSCT患者OS和DFS顯著優于未橋接移植患者；移植前MRD陰性患者復發率顯著低于移植前MRD陽性者；表明難治復發ALL患者CD19-CART治療達到MRD陰性后接受haplo-HSCT可顯著降低復發率，改善生存[54]。Zhang等[55]報道難治復發急性B淋巴細胞白血病（acute B-lymphoblastic leukemia,B-ALL）在CART誘導緩解后快速橋接移植，1年OS達87.7%。北京大學血液病研究所報道移植后MRD陽性或血液學復發的B-ALL患者，在DLI治療無效后接受供者來源CD19-CART，可使83%的患者達到MRD陰性CR[56-57]。Zhang等[58]報道多中心研究納入43例移植后復發B-ALL患者，接受供者來源CD19-CART，CR率79%，2例患者并發≤Ⅱ度急性GVHD，1年OS率和DFS率為43%，≥3度細胞因子釋放綜合征發生率為16%。有研究報道采用靶向CD19和CD22的雙靶點CART具有誘導長期緩解潛力[59]。針對其他靶點如CD7、CD33、CD123等以及多靶點CART目前也正在被研究中。

2.2.9.2 抗體藥物 博納吐單抗是一種雙特異性T細胞銜接抗體，可連接CD19+B淋巴細胞與CD3+T細胞，介導T細胞對腫瘤細胞的溶解，可用于治療難治復發ALL、慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。難治復發Ph陰性B-ALL經博納吐單抗誘導緩解后接受allo-HSCT，1年 OS率達 70.7%[60]。Stein 等[61]報道一項Ⅱ期研究顯示，64例Ph陰性 B-ALL患者移植后復發接受博納吐單抗治療，45%患者治療2個周期獲CR，1年和3年OS率分別為36%和18%，表明博納吐單抗可作為難治復發B-ALL的有效治療手段。

奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin，IO）是一種靶向CD22的抗體藥物偶聯物，用于治療難治復發BALL。INO-VATE ALLⅢ期臨床研究結果顯示IO組CR率明顯優于化療組（73.8% 比30.9%），IO治療達到CR后橋接allo-HSCT的2年OS率明顯優于未橋接移植患者（39.4% 比 13.1%）[62]。采用IO治療需考慮其潛在的肝毒性，尤其是肝竇阻塞綜合征發生率較高，其在移植后應用尚需進一步研究。

吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一種靶向CD33的抗體藥物偶聯物，已被用于治療難治復發AML，具有良好的反應率。有研究將GO與AZA聯合用于高危AML患者移植后維持治療，1年OS率和DFS率分別為70%和60%[63]。

2.2.9.3 免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors，CPIs） 納武利尤單抗（Nivolumab）是一種程序性死亡受體1（PD-1）阻斷劑，移植后應用可增強GVL效應。Davids等[64]一項前瞻性研究顯示allo-HSCT后復發惡性血液病患者接受Nivolumab治療后總反應率為32%，1年DFS率和OS率分別為23%和56%。

易普利姆瑪單抗（Ipilimumab）是一種抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）單克隆抗體。一項Ⅰ期研究結果顯示，allo-HSCT復發后接受Ipilimumab 10 mg/kg治療緩解率為32%，1年OS率為49%[65]。

CPIs在增強GVL效應的同時也增加了GVHD風險，移植后接受CPIs治療患者約1/3會發生GVHD，未來需在前瞻性試驗探討這一問題[64-66]。

2.2.9.4 過繼免疫療法 NK細胞具有強大的清除腫瘤細胞能力，在allo-HSCT中發揮著重要的抗腫瘤作用。Choi等[67]報道血液系統惡性腫瘤患者移植后輸注供者來源NK細胞可顯著降低復發，與歷史對照相比復發率從74%降至46%，且不增加GVHD發生率。Ciure等[68]報道高危髓系惡性腫瘤預防性輸注供者來源NK細胞，可以提高NK細胞的數量和功能，降低復發率和病毒感染發生率。

樹突狀細胞是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞，在腫瘤免疫治療中有著激活和增強免疫系統的作用。一項臨床試驗發現，移植后復發急性白血病患者接受基因修飾的樹突狀細胞腫瘤疫苗是安全有效的，與DLI治療組相比明顯提高生存率，3年OS率分別為48.9%和27.5%，Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD發生率0%和36%，該研究還發現早期分子學復發患者接受樹突狀細胞疫苗治療CR率為83%[69]。

其他過繼免疫療法如細胞因子誘導的殺傷性細胞（cytokine-induced killer cell，CIK）[70]、特異性細胞毒性T淋巴細胞[71]和T細胞受體基因修飾的T細胞[72]等也可以通過增強GVL效應來防治復發，療效和安全性目前也正在被廣泛研究。

3 小結與展望

allo-HSCT后復發防治是一個整體策略，識別高危患者、移植前盡可能減少腫瘤負荷；移植后早期預防或維持治療；MRD陽性后個體化搶先治療增強GVL效應，均可避免或延緩血液學復發、改善患者長期生存。而allo-HSCT復發治療效果不理想，總體預后較差。移植后復發防治有待更多臨床研究策略來提高患者總體生存。隨著檢測技術的改進和新藥的不斷問世，移植后血液系統惡性腫瘤患者的預后將不斷改善。

（本文由浙江省醫學會推薦）