少見凝血因子缺乏癥3例

王凱樂 黃細蓮 錢申賢

出血性疾病在臨床上比較常見，其發(fā)生率約占血液病患者的1/3。但先天性出血性疾病發(fā)病率較低，為少見甚至罕見疾病，且患者臨床表現(xiàn)不盡相同，部分患者無明確家族史或平時無明顯出血傾向，大多數(shù)患者未能得到及時準確診斷和正規(guī)治療。現(xiàn)報道浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院血液科收治的3例凝血因子缺乏癥患者，以供臨床參考。

例1男，26歲。因“外傷致左下肢疼痛伴活動受限半天”于2015年7月24日收治入浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺聽診無殊，腹平軟，無壓痛，患肢呈明顯縮短畸形，活動受限，患側大腿腫脹明顯，局部壓痛及軸向叩擊陽性。否認肝炎、結核、腎病等病史，否認抗凝藥物攝入史，既往無出血史及輸血史，父母非近親結婚，均體健，亦無出血史。X線片顯示：左股骨干骨折。實驗室檢查示血常規(guī)：WBC 4.5×109/L，RBC 4.2×1012/L，Hb 117 g/L，PLT 198×109/L。凝血功能：PT34.7 s（正常范圍為11～14 s），APTT 28.3 s（正常范圍 24～40 s），TT 17.2 s（正常范圍 14～21 s），F(xiàn)ib 2.01 g/L（正常范圍 2.0～5.9 g/L），國際標準化比值3.44（正常范圍為0.8～1.4），凝血因子Ⅶ活性為21%，其余凝血因子均在正常范圍，血漿糾正試驗可糾正患者凝血異常。肝功能、腎功能、電解質、自身抗體檢測均無異常。診斷：凝血因子Ⅶ缺乏。明確診斷后予輸注新鮮冰凍血漿400 ml，后患者凝血功能明顯改善；為防止術中出血，術前予以輸注凝血酶原復合物排除手術禁忌證后行骨科手術，手術過程順利，術后恢復良好，無出血表現(xiàn)，出院后每周復查凝血功能，曾復查凝血因子Ⅶ活性為26%，隨訪1年無出血。

例22女，26歲。因“停經(jīng)38周，發(fā)現(xiàn)凝血功能異常24周”于2016年6月15日入本院。患者孕24周時外院查凝血功能示APTT 56 s，多次復查凝血功能均提示APTT 50 s以上，凝血因子活性檢測示凝血因子Ⅺ活性5%。既往體健，無明顯出血表現(xiàn)，否認家族性遺傳病史，否認肝炎史，否認藥物過敏史。入院查體：一般狀況好，全身皮膚及鞏膜無黃染，心肺聽診無殊，脾臟觸診不滿意，雙下肢不浮腫。產(chǎn)科檢查示：骨盆外測量：26cm-29cm-19cm-9cm，宮高34 cm，腹圍96 cm，先露頭，胎心143次/min，無宮縮，肛查未查。輔助檢查示血常 規(guī) ：WBC 8.2 ×109/L，Hb 110 g/L，PLT 216×109/L。凝血功能：PT13.4 s，APTT52.1 s，TT 16.3 s，凝血因子Ⅺ活性3.8%，其余凝血因子均在正常范圍，血漿糾正試驗可糾正患者凝血異常。肝功能、腎功能、電解質、自身抗體檢測均無異常。入院后組織血液科、產(chǎn)科、麻醉科、兒科等多學科會診討論終止妊娠時機和方式，并診斷“先天性凝血因子Ⅺ缺乏”。術前予以患者輸注新鮮冰凍血漿及凝血酶原復合物，將凝血因子Ⅺ維持在25%～50%且APTT達正常范圍，經(jīng)家屬及患者同意后行子宮下段剖宮產(chǎn)手術，胎兒順利娩出，產(chǎn)后無窒息，術

中出血不多，嚴密縫合切口。術后給予患者間斷輸注新鮮冰凍血漿并監(jiān)測APTT及凝血因子Ⅺ水平，切口無滲血，陰道出血亦不多，一般情況好，術后第9天復查APTT 48.6 s，切口愈合良好出院。出院后1個月內多次復查APTT均在50 s以上，未見明顯出血。

例3男，15歲。因“發(fā)現(xiàn)凝血功能異常2個月余”于2016年7月12日入本院。患兒2016年4月因摔傷前往當?shù)蒯t(yī)院就診，查體見左膝關節(jié)腫脹明顯，皮膚黏膜無新鮮出血點及瘀點、瘀斑，既往無乙肝結核等病史。左側膝關節(jié)MRI提示左側膝關節(jié)半月板損傷，明確診斷后擬行左膝半月板縫合術，術前凝血檢查示PT 13.5 s，APTT 79 s。當時無牙齦出血，無鼻出血，無腹痛、頭痛，無皮膚出血等，無畏寒、發(fā)熱，無皮疹，予血漿糾正試驗提示凝血異常可糾正，補充血漿后予以手術治療，術后患者恢復良好，未見明顯出血。因患者凝血異常，當?shù)蒯t(yī)院建議前往本院行進一步檢查。入院查體未見明顯異常。否認家族性遺傳病史。血常規(guī)檢查示：WBC 4.2×109/L，Hb 117g/L，PLT 197×109/L。凝血功能檢查：PT 14.6 s，APTT 102.3 s，行血漿糾正試驗：將正常人混合血漿與患者血漿 1∶1混合后立即檢測 APTT，結 果為40.8 s，1∶1混合孵育2 h后APTT為44.30 s，分別孵育2 h后再 1∶1混合，APTT為 48.4 s。凝血因子Ⅻ活性12.6%，其余凝血因子均在正常范圍。肝腎功能、甲狀腺功能、肝炎系列指標均正常范圍。自身抗體及抗磷脂抗體陰性。診斷：凝血因子Ⅻ缺乏。因患者無明顯出血及栓塞表現(xiàn)，建議出院后密切隨訪。討論 先天性出血性疾病是一組涉及到7種凝血因子缺乏的疾病，包括凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ以及遺傳性毛細血管擴張癥。

凝血因子Ⅶ是維生素K依賴性凝血因子，主要由肝臟合成。凝血因子Ⅶ屬于外源性凝血系統(tǒng)，組織損傷后釋放組織因子，凝血因子Ⅶ與組織因子結合會迅速被活化的凝血因子Ⅹ激活為活化凝血因子Ⅶ，并與之構成活化凝血因子Ⅶ-組織因子復合物，進而激活凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅱ，最終形成纖維蛋白。凝血因子Ⅶ缺乏的發(fā)病率約1/50萬，約18%的患者與近親婚配有關，由Alexander等[1]于1951年首次報道。凝血因子Ⅶ缺乏可導致出血，以牙齦、鼻出血為主，無關節(jié)、肌肉等深部組織出血。實驗室檢查以PT延長和凝血因子Ⅶ活性降低，同時APTT及其他凝血因子活性在正常范圍內為特點。臨床上凝血因子Ⅶ缺乏有獲得性和先天性兩種，獲得性凝血因子Ⅶ缺乏有著明顯的出血傾向，而先天性凝血因子Ⅶ缺乏，即使是嚴重缺乏，也不一定有相應的出血表現(xiàn)[2]。獲得性凝血因子Ⅶ缺乏主要與肝臟疾病、維生素K吸收不足和口服抗凝藥等原因有關。先天性凝血因子Ⅶ缺乏是一種常染色體不完全隱性遺傳的出血性疾病，男女均可發(fā)病。Takamiya等[3]報道第339位上絲氨酸被半胱氨酸替代引起凝血因子Ⅶ缺乏。一般認為，先天性凝血因子Ⅶ缺乏的患者純合子和復合雜合子基因突變，其凝血因子Ⅶ活性為1%～5%，而單純雜合子凝血因子Ⅶ活性一般為16%～32%，雜合子通常無癥狀，而純合子或純合子復合雜合子則有出血癥狀[4]。獲得性凝血因子Ⅶ缺乏的治療以改善肝功能、補充維生素K、停用抗凝藥為主，而先天性凝血因子Ⅶ缺乏目前無根治性治療方法，主要予輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物或重組人活化凝血因子Ⅶ制劑。若患者需接受大型手術，一般認為，血漿中凝血因子Ⅶ活性提高到20%便可達止血目的[5]。

凝血因子Ⅺ缺乏又稱為血友病C，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/100萬，由Rosenthal等[6]于1953年首次報道。凝血因子Ⅺ由肝細胞和巨核細胞合成并分泌，不依賴維生素K，是一種絲氨酸蛋白酶原，凝血因子Ⅺ可被凝血酶或活化凝血因子Ⅻ通過不同機制激活，轉化為活化凝血因子Ⅺ，參與內源性凝血途徑并抑制纖維蛋白溶解[7-8]。凝血因子Ⅺ缺乏大部分是因為凝血因子Ⅺ合成減少所致，極少數(shù)是由凝血因子Ⅺ功能異常引起。凝血因子Ⅺ缺乏的患者具有出血傾向，但大多數(shù)無自發(fā)性出血，多表現(xiàn)為創(chuàng)傷或手術后出血。凝血因子Ⅺ缺乏的孕婦在孕前及孕期常無明顯出血表現(xiàn)，對妊娠結局無明顯影響，多表現(xiàn)為產(chǎn)后出血。目前對凝血因子Ⅺ缺乏患者采用的最常見治療方法是輸注新鮮冰凍血漿[9]。故一旦確診為凝血因子Ⅺ缺乏，可在患者出血時輸注新鮮冰凍血漿，一般小劑量血漿即可見效。若行大手術，應將凝血因子Ⅺ水平提高到50%以上[10]。在術后2～3 d的繼發(fā)性出血者亦可間斷輸注血漿，便可達止血目的。

凝血因子Ⅻ又稱Hageman因子，由肝臟合成并分泌，是內源性凝血途徑的啟動因子。活化凝血因子Ⅻ啟動內源性凝血途徑，同時也參與纖溶途徑的激活、補體的活化和炎癥反應。遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏的患者大多因APTT延長而就診，無出血表現(xiàn)，反而有顯著的抑制血栓形成的傾向[11-12]。多項觀察數(shù)據(jù)表明凝血因子Ⅻ在血栓形成過程中會促進凝塊的形成[13]。有學者認為這與某些物質致使凝血因子Ⅻ自身活化（如血小板聚磷酸鹽、細胞外RNA和/或動脈壁膠原的暴露）有關[14]。近些年來，越來越多的學者認為凝血因子Ⅻ在纖溶過程中的作用遠大于其在內源性凝血途徑中的作用。目前國內對凝血因子Ⅻ的研究多在心腦血管疾病方面[15-16]。盡管凝血因子Ⅻ參與血栓形成的機制尚不明確，但研究表明凝血因子Ⅻ缺乏對于抗血栓形成的作用是肯定的。如果凝血因子Ⅻ缺乏確實可對抗血栓形成且不增加出血并發(fā)癥的發(fā)生，則可使凝血因子Ⅻ成為一種理想的抗栓藥物靶點[17-18]。凝血因子Ⅻ缺乏是一種常染色體隱性遺傳性疾病，一項關于350例特發(fā)性深靜脈血栓的調查表明，與對照組相比，雜合凝血因子Ⅻ缺乏并沒有增加血栓的發(fā)生率[19]。凝血因子Ⅻ缺乏的患者一般不會出現(xiàn)出血表現(xiàn)，無需治療，只需定期隨訪。

凝血因子Ⅶ、Ⅺ、Ⅻ缺乏較罕見，患者通常無自發(fā)性出血表現(xiàn)，目前無根治的辦法，治療上主要是輸注血漿、凝血酶原復合物或人重組凝血因子。該病常為家族性遺傳性疾病，由于3例患者均無明顯異常家族史，未進行基因檢測，故是否可確診為遺傳性凝血因子缺乏癥還需進一步驗證。