大動脈炎累及冠狀動脈的研究進展

于佳慧，孫璐，張昕彤，任衛(wèi)東

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科，沈陽 110004）

大動脈炎（Takayasu arteritis，TA）是一種以累及大動脈及其主要分支為特征的慢性肉芽腫性炎癥。TA通常發(fā)生于40歲以下的女性患者。受累的動脈狹窄或閉塞性病變的發(fā)生率＞90%［1］，可能導致肢體、內部器官和腦供血不足。TA冠狀動脈受累是影響疾病發(fā)展的不良因素之一，與預后不良和死亡率增加相關。冠狀動脈受累大致分為3個類型：1型，冠狀動脈開口和冠狀動脈近端節(jié)段狹窄或閉塞；2型，彌漫性或局灶性冠狀動脈炎，可能擴散至所有心外膜分支或累及局灶節(jié)段，即所謂的跳躍性病變；3型，冠狀動脈瘤；其中1型最多見［2］。

1 發(fā)病機制

TA的病因尚不清楚，但TA更傾向于女性和特定地理區(qū)域人群，推測與人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）特異性顯著相關［3］。HLA-B * 52：01是目前唯一確定的TA常見遺傳因子。但是YANG等［4］報道，HLA-B67等位基因與HLA-B52具有較高的相似性，因此可能是TA新的重要標志物。關于HLA分型的一項人群研究［5］顯示，日本TA患者中A24、B39、B52和DQ-1的出現(xiàn)率很高。這些HLA單倍型可能有助于排除其他類型的主動脈炎。

TA冠狀動脈狹窄是由于主動脈炎癥蔓延，炎癥引起了動脈內膜增生、中膜和外膜增厚、纖維化以及血管痙攣。值得注意的是，TA的慢性炎癥可能會加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。炎癥可影響冠狀動脈的所有部位，通常與開口或近端病變有關，但在具有長期TA病史或動脈粥樣硬化危險因素的老年患者中，遠端病變并不罕見［6］。

白細胞介素（interleukin，IL）-6在促進TA患者的炎癥和纖維化中起重要作用。TA患者的血清IL-6水平與疾病活動性呈正相關［7］。IL-6/IL-6R通過Jak2/SATA3和Jak2/Akt途徑誘導主動脈外膜成纖維細胞纖維化［8］。此外，IL-6可以通過Jak2/Erk途徑誘導巨噬細胞中基質金屬蛋白酶-9的表達［2］。基質金屬蛋白酶-9主要來源于活化的巨噬細胞和T淋巴細胞，其產(chǎn)生表明嚴重的炎癥和血管結構破壞。IL-6/Jak1促進自噬會增強TA的纖維化，抑制自噬途徑可以預防TA的血管重塑［9］。上述機制為IL-6作為TA的治療靶點提供了理論依據(jù)。

MEKINIAN等［10］發(fā)現(xiàn)，在動物模型中干擾素調節(jié)因子4（interferon regulatory factor-4，IRF-4）是一種抑制IL-17A產(chǎn)生的結合蛋白，IRF-4缺陷的小鼠因缺乏IRF-4轉錄因子活性，導致IL-17A的合成過度，迅速發(fā)展為大血管的血管炎。促炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子-α和IL-1β，對冠狀動脈瘤的形成至關重要，強烈的炎癥反應會導致彈性層或肌層介質的破壞，進而導致動脈瘤擴張。持續(xù)的炎癥通常會刺激內膜和中膜的增生反應，并導致管壁增厚和狹窄。

COMARMOND等［11］發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈微循環(huán)功能障礙在TA心肌缺血中發(fā)揮重要作用，使用201Tl心肌閃爍顯像技術和潘生丁作為血管擴張藥，在無冠狀動脈狹窄的TA患者中發(fā)現(xiàn)心肌灌注缺損率為57%～78%。TA患者頭臂分支常被累及，因為冠狀動脈是升主動脈的第一分支，從而解釋了冠狀動脈受累的原因［12］。

2 臨床表現(xiàn)

心臟受累是導致TA患者死亡率增加的最重要原因之一［13］。但是研究［14］報道，僅有17%的TA患者有心臟表現(xiàn)，其中7%～35%的患者因充血性心力衰竭死亡，14%的患者因急性心肌梗死死亡。多達三分之一的TA患者會出現(xiàn)冠狀動脈受累。

對于大多數(shù)年輕患者，心絞痛是最初的癥狀。約83.9%的累及冠狀動脈的患者有心絞痛表現(xiàn)［6］，年輕患者尤其是紅細胞沉降率升高的反復胸痛的女性，TA累及冠狀動脈可能是原因之一。

TA的臨床表現(xiàn)多變，可見頭暈、高血壓、周圍器官減少或缺乏脈搏、失明或視覺障礙、四肢跛行、心絞痛、暈厥、心肌梗死甚至心源性猝死。升主動脈受累可導致主動脈根部瘤樣擴張和主動脈瓣關閉不全，腹主動脈受累可能引起中主動脈綜合征，從而導致腎血管性高血壓，而遠端主動脈受累可產(chǎn)生下肢跛行癥狀。TA的冠狀動脈竊血現(xiàn)象總是與閉塞性肺動脈相關，引起肺動脈高壓。當患者有由冠狀動脈竊血現(xiàn)象引起的心絞痛癥狀時，建議手術［5］。

兒童疾病持續(xù)時間更短，疾病活動性明顯更高，冠狀動脈狹窄明顯多于擴張。當確定主動脈或其主要分支擴張時，醫(yī)生應該特別注意冠狀動脈情況。兒童和成人TA的冠狀動脈受累模式不同，TA患兒中冠狀動脈瘤擴張的發(fā)生率較成人更高［15］。

3 影像學檢查

目前，尚無具有診斷TA足夠敏感度或特異度的黃金標準的影像學或實驗室檢查。累及冠狀動脈的患者由于非特異性體征，診斷可能會明顯延遲，TA累及冠狀動脈的診斷需要結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查結果。

3.1 冠狀動脈造影

冠狀動脈造影是冠狀動脈檢查的金標準，可顯示全程冠狀動脈受累情況。但TA患者常規(guī)不進行冠狀動脈造影，因此可能會低估TA中冠狀動脈受累發(fā)生率［16］。超過一半的患者檢查出冠狀動脈病變，而與臨床癥狀和疾病活動無關，多表現(xiàn)為冠狀動脈開口處或分叉部狹窄。造影為有創(chuàng)檢查，輻射劑量較大，兒童和孕婦不適用，不能作為定期檢查方案。

3.2 超聲心動圖

TA患者以高血壓心臟病最多見，超聲表現(xiàn)為左心室心肌對稱性增厚，嚴重者左心室收縮、舒張功能減低。炎癥影響瓣膜的患者表現(xiàn)為主動脈根部擴張，主動脈瓣和二尖瓣反流。心臟異常被認為與TA預后不良有關。因此，早期診斷和準確分期對選擇合適的治療方法至關重要。

超聲心動圖利用主動脈短軸切面，可以較清晰的觀察到冠狀動脈開口及左冠狀動脈分叉為左前降支、左回旋支起始部的管徑大小。冠狀動脈擴張的診斷標準：＜5歲者冠狀動脈內徑＞3.0 mm，≥5歲者冠狀動脈內徑＞4.0 mm，或者任一段冠狀動脈內徑是鄰近處的1.5倍。超聲心動圖對冠狀動脈遠端狹窄顯示有局限性，對冠狀動脈瘤檢出率較高，但超聲檢查結果受操作者手法、機器分辨率、患者透聲窗等影響較大。

對于不引起冠狀動脈明顯狹窄的患者，應用超聲新技術有助于早期提示TA患者左心室收縮功能的變化情況，方便定期隨訪。如應用組織運動二尖瓣環(huán)位移自動追蹤技術具有省時、準確、圖像質量依賴性小的優(yōu)點［17］。二維斑點追蹤技術分析心肌應變，可以較早的敏感判斷左心室收縮功能的變化，冠狀動脈缺血患者心肌縱向應變及圓周應變均減低，提示進行臨床早期干預，但要求圖像質量較佳。

3.3 心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

心臟MRI的優(yōu)勢在于它是一種無創(chuàng)且無輻射的成像形式，可以重復評價存活心肌和心肌灌注情況，提示臨床冠狀動脈受累對心肌的影響。腺苷負荷的心臟MRI檢查中，可發(fā)現(xiàn)微循環(huán)灌注障礙導致心肌儲備不足是潛在的TA冠狀動脈受累的早期提示。磁共振延遲釓強化能夠評估并檢測小型心肌瘢痕［18］，表現(xiàn)為心肌內出現(xiàn)晚期釓增強表現(xiàn)，還可評估心肌組織特征和心功能，具有更高的準確性和可重復性。心臟MRI在檢測小面積梗死方面，其空間分辨率要比單光子發(fā)射計算機斷層掃描更高。PET/MRI是一項全新的技術，兼顧了2種檢查方式的優(yōu)點，既對炎性病變敏感，又可觀察心肌變化情況，但價格昂貴，診斷仍需大數(shù)據(jù)研究支持。

3.4 PET/CT

18F-FDG PET/CT被廣泛用于惡性和炎癥性疾病，也可用于評估炎癥性冠狀動脈病變，可檢測活動性血管炎并監(jiān)測疾病活動性，靈敏度很高［19］。它對血管重建、炎性浸潤出現(xiàn)異常攝取，但對微小血管分辨率較低，且價格昂貴，對TA患者應用率不高。

3.5 其他實驗室檢查

目前，臨床上常用C反應蛋白和紅細胞沉降率評估TA，判斷活動性，但缺乏特異度，易受其他感染影響。高敏感性C反應蛋白水平是TA合并冠狀動脈受累的可能獨立危險因素。基質金屬蛋白酶和正五聚蛋白-3被認為是新的生物標志物，在評估TA活動性方面具有更高的敏感度。其中，正五聚蛋白-3是靈敏度和特異度均較高的指標，且不受糖皮質激素的影響［20］，可以作為內科治療后定期觀察的指標。

4 診斷標準

1988年ISHIKAWA首次提出TA的診斷標準，而1995年KIKUCHI等［21］對診斷標準進行了調整。主要指標：（1）累及左鎖骨下動脈中段；（2）右鎖骨下動脈中段受累；（3）特征性體征和癥狀持續(xù)至少約1個月。次要指標：（1）紅細胞沉降率升高；（2）頸動脈壓痛；（3）主動脈瓣關閉不全；（4）肺動脈受累；（5）左頸總動脈中段受累；（6）頭臂干動脈遠段受累；（7）胸段降主動脈受累；（8）腹主動脈受累；（9）冠狀動脈受累；（10）高血壓：持續(xù)性肱動脈血壓＞140/90 mmHg，或下肢血壓＞160/90 mmHg。出現(xiàn)2個主要指標或1個主要指標和2個次要指標或4個次要指標，提示TA的可能性較高。該診斷標準較復雜，目前臨床采用的多為1990年美國風濕病協(xié)會［22］提出的診斷標準，共6項：（1）年齡≤40歲；（2）患側肢體間斷性運動乏力；（3）一側或雙側肱動脈搏動減弱；（4）雙側上肢血壓收縮期相差＞10 mmHg；（5）主動脈或鎖骨下動脈聽診雜音；（6）造影提示主動脈極其分支狹窄甚至閉塞，并除外動脈粥樣硬化等原因所致。符合以上6項中的3項可診斷本病。

5 鑒別診斷

5.1 動脈粥樣硬化

由于傳統(tǒng)的危險因素，很難將與慢性血管炎癥有關的動脈粥樣硬化與老年患者的動脈粥樣硬化區(qū)分開。在具有多種冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素的老年患者中，冠狀動脈炎可作為全身性血管炎的初始表現(xiàn)。冠狀動脈造影均可表現(xiàn)為冠狀動脈狹窄，動脈粥樣硬化患者年齡大，飲食多油脂，可合并高血壓，但TA患者雙側上肢血壓可不同。

5.2 巨細胞性動脈炎

必須將TA與巨細胞性動脈炎區(qū)別開，后者與自身抗原、細胞介導的自身免疫有關。TA和巨細胞性動脈炎可能涉及共同的動脈部位，但是癥狀不同，巨細胞性動脈炎患者咀嚼肌運動停頓、下肢跛行、視覺癥狀和失明的患病率更高。TA和巨細胞性動脈炎的主要區(qū)別在于發(fā)病年齡。巨細胞性動脈炎常發(fā)生在＞50歲的患者，且隨年齡增加患病率升高［3］。

5.3 川崎病

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，常有黏膜皮損、淋巴結腫大、發(fā)熱等病史，小兒常累及冠狀動脈。TA冠狀動脈的改變與川崎病類似，超聲心動圖鑒別困難，需結合其他臨床癥狀。當發(fā)現(xiàn)小兒冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤時，應注意結合病史排除川崎病。

6 治療

糖皮質激素對于控制活動性炎癥和預防并發(fā)癥至關重要，可以有效減少在TA活動期接受血管重建的患者發(fā)生心血管不良事件。糖皮質激素和環(huán)磷酰胺通常作為主要的治療方案，它們通過抑制某些與炎癥有關的因素，有效控制全身炎癥。但已有研究［23］發(fā)現(xiàn)，在接受環(huán)磷酰胺治療的大部分TA患者中血管壁厚度持續(xù)增加，而且糖皮質激素無法逆轉已有的冠狀動脈狹窄。

對于沒有遠端冠狀動脈病變的狹窄，經(jīng)皮冠狀動脈腔內成形術是理想的治療方法，但修補材料和長期結果仍存在爭議。盡管冠狀動脈旁路移植術（cardiac artery bypass grafting，CABG）是冠狀動脈狹窄的最常見治療方法，但炎性增厚和脆弱的主動脈壁使其難以吻合移植物的近端部位，晚期移植物閉塞是令人關注的問題，當升主動脈出現(xiàn)明顯的鈣化時，傳統(tǒng)的CABG并不是最佳選擇。由于主動脈和鎖骨下動脈會同時出現(xiàn)炎癥，因此有時不建議使用乳內動脈，臨床上TA患者常使用大隱靜脈移植。OISHI等［24］采用股動脈成功修復了TA冠狀動脈狹窄，與大隱靜脈易再狹窄及心包易鈣化相比，股動脈貼片具有足夠的厚度與彈性，經(jīng)長期隨訪觀察，結果令人滿意。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interventional，PCI）已成為治療繼發(fā)于TA的冠狀動脈病變的替代選擇，但長期結果不太滿意，支架內再狹窄是PCI的一個主要問題。因此，TA合并冠狀動脈狹窄的患者盡管進行了藥物治療，CABG仍優(yōu)于PCI，但PCI與CABG在改善穩(wěn)定期患者預后方面相似。在TA活動期應避免冠狀動脈血運重建，但對于必須進行緊急血運重建的患者，活動期CABG較PCI更可取。

免疫抑制劑和生物制劑似乎是實現(xiàn)和維持糖皮質激素難治性TA患者癥狀緩解的有前途的治療選擇。具有HLA-B52等位基因的患者對免疫抑制劑反應的概率較小，可能需要用生物制劑進行治療。IL-6因為可以滲透局部血管組織并促進各種免疫細胞的活化，被認為是治療TA的潛在靶標，IL-6受體拮抗劑妥珠單抗是一種人單克隆抗體，可通過阻斷IL-6受體來阻斷IL-6的作用。妥珠單抗可顯著降低TA冠狀動脈受累患者的紅細胞沉降率和C反應蛋白，升高TA患者的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平，雖未改變與脂質相關的心血管風險，但可顯著降低糖皮質激素的劑量。此外，PAN等［25］的研究首次表明，妥珠單抗可改善TA冠狀動脈受累患者的影像學表現(xiàn)。

7 總結與展望

心肌缺血是TA死亡的原因之一。因此，早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈受累，特別是在冠狀動脈閉塞之前，對降低TA患者的死亡率起很大作用。目前尚不明確TA缺血性心肌損害是由TA特定炎性心臟受累還是阻塞性冠狀動脈疾病引起的，需進行進一步研究。