中醫藥調節腸道菌群防治心力衰竭的研究概況

趙丹丹，瞿惠燕，楊天舒，張曉青，楊 濤，周 華

心力衰竭(heart failure，HF)是一組由多種原因引起的心臟結構和(或)功能異常改變而導致的復雜臨床綜合征，主要表現為心室收縮和(或)舒張功能障礙，是各種心血管疾病的終末階段[1]。隨著人口老齡化的加劇，心力衰竭的發病率在逐年上升，最新流行病學資料顯示成人心力衰竭的發病率為1%～2%，而在70歲以上的人群可達到10%，5年病死率為50%左右，嚴重威脅著人們的生命和健康[2]。因此，積極探索心力衰竭的發病機制和治療新靶點，對于改變心力衰竭研究現狀和防治具有重要意義。腸道菌群是一個種類繁多、數量龐大的物種，是腸道微生態系統中必不可少的物質活性成分[3]。研究表明，成人胃腸道中定植的細菌約有1 000多種，數量達1×1014個，是人體細胞數量的10倍[4]。近年來，隨著微生物代謝組學和宏基因組學的不斷發展，越來越多的研究表明腸道菌群及其代謝產物可被釋放入機體內環境中，并作為生物活性物質參與機體代謝，與心血管疾病、肥胖、糖尿病、胃腸道疾病、神經系統疾病等多種疾病的發生發展密切相關[5-6]。其中，腸道菌群與心力衰竭的關系尤為密切，并提出了“心力衰竭的腸道假說”[7]。中醫藥是中華民族獨特的理論體系，其傳統理論中臟腑的“整體觀”及“心與小腸相表里”等觀點均與腸道微生物的作用有共通之處。本研究概要近年來中醫藥通過調控腸道菌群治療心力衰竭的臨床和基礎研究進展，以期為該病的防治提供新的思路和理論依據。

1 腸道菌群與心力衰竭

心力衰竭時由于心排血量減少和體循環血流的重新分布，使腸道血流灌注不足、腸黏膜充血水腫、腸壁屏障功能破壞，一方面改變腸道通透性，導致腸道菌群發生位移，循環內毒素(lipopolysaccharide，LPS)水平增加；另一方面也可導致腸道代謝產物水平發生變化。這些均可以誘發持續不斷的炎癥刺激和免疫反應，促進心力衰竭的發生發展[8-9]。

腸道菌群的組成是一個動態變化的過程，有一定的個體差異性，且與環境、年齡、飲食、疾病、藥物和遺傳等因素都有關系[10-11]。Pasini等[12]研究顯示心力衰竭病人不僅腸屏障功能破壞、腸道滲透性增加，而且腸道中致病性菌群的豐度明顯增高，這種改變在不同程度的心力衰竭病人中均存在，并在紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級 Ⅲ級、Ⅳ級的病人中更為顯著。腸壁通透性的改變同時為病原菌及LPS的移位提供了可能，Zabell等[13]的研究證實，水腫性心力衰竭病人血液存在高水平LPS，可誘導TLR4激活引起白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子的釋放，導致全身性炎癥反應。此外，腸道菌群分泌的一些代謝產物也可以作為活性物質參與宿主的代謝，對機體產生影響[14]。腸道菌群失衡則可導致其代謝產物水平發生變化，其中與心力衰竭較為密切的有氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)及短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)水平的改變。國外研究表明，心力衰竭病人血漿TMAO水平明顯高于健康對照人群，并且TMAO濃度與病人的NYHA心功能分級及B型鈉尿肽之間存在正相關，TMAO水平升高預示著心力衰竭病人獨立于傳統危險因素和心腎指數的長期死亡率風險更高[15-16]。動物實驗亦證實給予心肌梗死模型小鼠TMAO飲食，可以通過激活轉化生長因子-β(TGF-β)RI/Smad2通路使小鼠的左室射血分數降低、心肌纖維化加重，心力衰竭的嚴重程度增加[17]。SCFA具有抗炎、維持腸屏障功能和調節血壓的作用，高水平的SCFA可改善左心室肥厚和心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭的發生發展[18]。但相關研究顯示心力衰竭病人體內產生SCFA的細菌如直腸真桿菌、長鏈多利亞菌等均減少，導致體內SCFA水平較對照組降低[19]。心力衰竭時機體存在腸道微生物的失調，從腸道菌群入手治療心力衰竭不失為一個新的思路和方向。

2 中醫理論與腸道菌群的關系

整體觀念是中醫學重要的理論體系，認為人體是一個有機的整體，人體各個臟腑在功能上是相互聯系、相互協調的，在病理上也是相互影響的[20]。腸道菌群是寄生在人體腸道中的重要微生物，與機體之間也是相互作用、相互依賴的，需要與機體保持“和諧統一”。心為五臟之一，位居上焦，主血脈，心氣推動和調節血液在脈中循行，周流全身，發揮營養和濡潤作用；小腸為六腑之一，位居下焦，主要生理功能是受盛化物、泌別清濁，吸收水谷精微，再由脾氣輸布營養全身，而將糟粕下輸于大腸與膀胱，排出體外[21]?，F代研究表明，腸道菌群同樣在人體營養物質的消化、吸收、排泄中發揮重要作用，既能促進血液中營養成分的吸收，又有助于排泄消化過程中產生的代謝物，與中醫學理論中小腸的“泌清”“別濁”的生理功能相對應[22]。

中醫學認為“心與小腸相表里”，二者經脈相連、氣血相通，相互協同為用。如《靈樞·經脈》[23]中指出：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡小腸”“小腸手太陽之脈，起于小指之端……入缺盆絡心，循咽下膈，抵胃屬小腸”，說明二者通過經脈絡屬互為表里，相互作用。在生理上，心陽的溫煦、推動功能和心血的濡養功能有助于小腸對食物的消化；另一方面，小腸泌別清濁，吸收水谷精微，再由脾氣轉輸于心，化血以充養心脈。正如《醫經精義便讀·上卷》[24]中所說：“心合小腸， 小腸者， 受盛之府……小腸中所盛者，只是食物，乃陽質也，飲主化氣，食主化血，食物在小腸皆化為液，以出于連綱，遂上奉心而生血，所以，小腸為心之腑，乃心所取材處?！痹诓±砩?，二者亦可相互影響、互為因果，心火可下移于小腸，小腸實熱也可上炎于心。由此可見，“心與小腸相表里”的理論從中醫學角度闡釋了腸道菌群與心血管疾病的相關性，為從調節腸道菌群入手論治心力衰竭提供了理論基礎。

3 中藥通過調節腸道菌群防治心力衰竭

中藥的用藥方式主要以口服湯劑為主，腸道是口服中藥在體內的重要代謝場所，中藥在腸道內與腸道菌群接觸并相互作用[25]。研究表明，中藥在體內與腸道菌群的相互作用主要有兩個方面，一是中藥可以影響腸道菌群的組成與代謝，主要體現在中藥可以促進有益菌的增殖，而抑制有害菌的過度增長，保持或恢復機體的健康狀態；另一方面是腸道菌群可以代謝中藥當中的成分，使其發生一系列的化學反應，從而提高中藥口服生物利用度[26-27]。心力衰竭是中醫藥在心血管領域防治的優勢病種，中藥可以起到多水平、多靶點干預治療的作用，且具有不良反應少、毒副作用小等優勢。目前，逐漸增多的研究也證實一些中藥可以通過調節腸道菌群達到治療心力衰竭的目的。

3.1 單味中藥

3.1.1 丹參 丹參廣泛用于各種心血管疾病的治療，具有抗凝血、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌纖維化等作用[28]。目前研究表明丹參在調節腸道菌群方面也有一定的優勢，可以提高腸道菌群的豐度和多樣性，增加腸道中益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量，而使腸桿菌和腸球菌等致病菌的數量顯著減少[29]。心力衰竭時存在明顯的腸道菌群移位和循環LPS水平升高，Huang等[30-31]研究先后證實丹參中的有效成分丹參酮ⅡA可以抑制氧化酶2信號通路，明顯減輕LPS誘導的小鼠心功能不全和心肌纖維化，改善小鼠的左室射血分數和左室短軸縮短指數水平，延緩心力衰竭的進程。

3.1.2 人參 人參的主要活性成分人參皂苷具有抑制心室重構、改善左心室射血功能、促進心肌梗死后血管新生、延緩心力衰竭進程的作用[32]。但人參皂苷在體內的生物利用度較低，需要依靠腸道菌群的脫糖基代謝發揮藥理作用。反過來，長期服用人參水提取物可以使腸道內的雙歧桿菌屬、乳桿菌屬表達上調，從而抑制致病菌的生長，具有明顯的心血管保護作用，對心力衰竭的干預治療有重要意義[33]。

3.1.3 黃芪 現代藥理研究證實，黃芪具有增強心肌收縮力、改善心肌細胞能量代謝、利尿等作用，主要成分是黃芪皂苷、黃芪多糖和黃酮類物質，在心力衰竭的治療中應用非常普遍[34]。Xu等[35]研究顯示黃芪的活性成分被腸道內的微生物水解、吸收后，既可以增加黃芪的生物利用度；同時也使腸道內有益菌(雙歧桿菌、巨單胞菌屬、霍爾德曼菌屬、勞特菌屬、梭狀芽孢桿菌屬等)的豐度增加，從而抑制有害菌的繁殖，增加SCFA的生成，維持腸道內環境穩態，說明黃芪治療心力衰竭的作用與其調節腸道菌群的作用有一定的聯系。

此外，根據心力衰竭的病因病機特點，其他常用于治療心力衰竭的藥物，如紅花、黨參、白術、山藥、茯苓、姜黃、地黃等均可以從不同方面改善腸道菌群的失衡，恢復腸道穩態，對于疾病的預防和治療有很大幫助[36-37]。

3.2 復方制劑

3.2.1 小青龍湯 小青龍湯是中醫經典名方，可用于治療具有喘息、咳嗽、咳痰、水腫等癥狀的多種疾病，臨床上也經常用于心力衰竭的治療，現代藥理研究表明，其具有明顯的抗炎、抗纖維化的作用[38]。在動物實驗模型中，Zhou等[39]研究表明小青龍湯可以減輕心力衰竭大鼠的腸黏膜損傷，明顯降低血清LPS水平，具有顯著的抗炎作用；同時可以改變腸道菌群組成，增加SCFA中乙酸和丁酸水平，具有抗纖維化功能，延緩心力衰竭的發生發展。

3.2.2 鹿紅方 鹿紅方(由鹿角、黃芪、黨參、紅花、葶藶子組成)是周華教授團隊運用“益氣溫陽、活血利水”理論研制的治療心力衰竭的有效組方。最新研究表明，鹿紅方可以調節心肌梗死后心力衰竭模型大鼠的腸道微生物種類，減少TMAO的生成；且可以明顯改善腸道屏障功能，減輕腸黏膜的充血水腫，降低血清LPS含量，延緩心肌梗死后的心室重構，阻止心力衰竭的發展[40]。

3.2.3 清心解瘀方 研究表明陳可冀院士團隊研制的清心解瘀方(由黃芪、丹參、川芎、藿香、黃連組成)可以調節高脂飲食小鼠體內的腸道菌群結構，增加疣微菌門中Akkermansia屬和產SCFA菌(如毛螺菌科、梭菌屬)的豐度，發揮明顯的抗炎、抗動脈粥樣硬化作用，降低心力衰竭發生發展的危險因素[41]。

4 小結與展望

心力衰竭的發病機制復雜，且死亡率、再住院率高，至今仍是醫學界的難點問題。近年來，隨著人們對腸道菌群研究的深入，心力衰竭與腸道菌群的相關性逐漸被發現，為治療本病提供了新的思路與方向。心力衰竭時由于胃腸道循環的瘀血，存在腸道形態、功能的改變和腸道菌群構成、代謝物的變化，這些改變可以通過一系列的免疫、炎癥反應促進心力衰竭的發生發展；而心力衰竭的不斷加劇又可以進一步加重腸道功能的失調及腸道菌群的紊亂，如此形成一個惡性循環。中藥能從多方面切斷這一惡性循環，恢復腸道微生物的穩態，緩解由腸道菌群失調引起的代謝紊亂及炎癥反應等，且具有多靶點、低毒性的優勢，廣泛應用于心力衰竭的預防與治療。雖然，目前越來越多的研究證實中藥可以通過調節腸道菌群治療心力衰竭，但大多數仍停留在表型研究上，缺乏對具體作用機制的進一步探索。同時，基于中藥成分的復雜性和腸道菌群的多樣性，他們之間的相互作用也有待于進一步的研究。希望未來能不斷發揮中藥的優勢，為心力衰竭的治療提供更為有效的方法。