心臟損傷后綜合征研究進展

王 群，林文華

心臟損傷后綜合征(postcardiac injury syndrome，PCIS) 是指心臟受到各種損傷后出現的以心包、胸膜和肺實質炎癥為主要臨床表現的一組綜合征，包括心肌梗死后、心臟外科手術后、介入相關手術后[經皮冠狀動脈介入(PCI)、心律失常射頻消融、起搏器置入]、鈍性或者貫通傷后發生的急性心包炎[1]。心肌梗死后綜合征報道的發生率最初為2%～10%，在當今早期再灌注治療時代，心肌梗死后綜合征很少出現，除非經皮冠狀動脈介入治療失敗，但該綜合征仍然是心臟手術后最常見的并發癥之一，發生率為10%～50%。

有關PCIS的發病機制至今不明，較多觀點認為心肌損傷后心肌釋放心肌抗原，與心肌抗體發生作用從而引發一系列的免疫反應。一項前瞻性研究發現，在發生心包切開術后綜合征的患兒中有大量抗心肌抗體。隨后一系列研究證實該綜合征病人的心包、胸腔積液中存在抗心肌抗體和抗心磷脂抗體等自身抗體。然而也有報道發現，免疫抑制的患兒接受心臟移植手術后也發生了PCIS。有些學者觀察到該綜合征的發生存在季節性變異，提示病毒感染也可能參與PCIS的發病[2]。還有一些假說認為，心臟損傷、心臟穿孔后血液滲入心包間隙，射頻消融時釋放的能量刺激心包反應等對該綜合征的發生起到了關鍵作用。

1 冠狀動脈介入術后導致的PCIS

PCI后的PCIS最常發生在冠狀動脈穿孔或夾層的病例中[3-4]。PCIS的病因被認為是繼發于自身的免疫現象，假設的病理生理學是原發性損傷釋放胸膜心包抗原進入循環，刺激涉及胸膜、心包或兩者的免疫反應，后遺癥取決于循環胸膜心包抗原的水平。高循環水平的抗原可誘導自身抗體和形成免疫復合物，沉積于胸膜、肺、心包和關節，引發與其他免疫復合物疾病類似的炎癥[5-6]。這一初始事件與首次臨床表現之間的潛伏期，以及炎癥標志物的升高和抗炎藥物(非甾體抗炎藥、糖皮質激素、秋水仙堿)的顯著反應支持了自身免疫理論。早期發病的PCIS提示直接損傷心包或胸膜。

在2015年歐洲心臟學會(ESC)指南中[7]，對PCIS的診斷需要心包和/或心肌的損傷，以及至少兩種沒有其他原因的發熱，即心包或胸膜痛、心包或胸膜摩擦音、心包積液或胸腔積液。PCIS最常發生在從激發事件開始7～20 d的潛伏期之后，然而，也有極少數發生在受傷后4 h后的PCIS報告[8]。PCIS的早期出現被認為是由于兩個潛在的過程。第一種理論認為，自身免疫反應是由病毒感染或繼發于創傷的心包腔內血液的存在而加速的。第二種理論是基于預先免疫過程。近期心肌損傷對免疫系統的刺激可以解釋PCIS的快速發作，在接觸前，即使是稍后發生的輕微損傷也可能觸發免疫復合物的產生和炎癥通路的早期激活。

Elbaz-greener等[9]報道了1例復雜PCI后出現PCIS的病例，該病人的第一個癥狀是胸膜炎胸痛，幾乎是在手術后立即開始的。這可能是由于心外膜的急性損傷以及在初始事件后不久發生的自體免疫反應，解釋了隨后的第2次入院。對于最初的胸膜炎疼痛解釋可能是由于心包中有血液存在，這是一種侵襲性內膜下夾層所致，雖然一系列的術后超聲心動圖沒有發現任何心包積液的證據，但在其第2次入院時，在影像學上顯示心包積液和胸腔積液。心包和胸膜之間存在一個未被識別的微穿孔這種可能性不能被忽略；另一種可能的解釋是由于侵襲性內膜夾層導致的內皮下血腫致心外膜炎癥或亞臨床血腫，沒有血液進入心包腔，因此，超聲檢查未發現心包積液，7 d后再次入院，發現有胸膜和心包積液，伴有炎癥標志物升高和低熱，這滿足了PCIS的ESC標準。皮質類固醇治療后臨床改善和炎癥標志物的減少強烈提示本例病人為免疫介導的病因致病。Gao等[10]報道1例急性心肌梗死后急診PCI后出現PCIS，雖然其發病機制尚不明確，但已有一些推測認為與直接PCI前已經存在心肌壞死引起的自身免疫性和對心包和/或胸膜間皮細胞造成醫源性損傷有關，臨床表現包括胸痛、低熱、心包及/或胸腔積液，本病例似乎提示急性心肌梗死病人PCIS炎癥標志物的增加可能與PCI相關的冠狀動脈微循環障礙和隨后的持續性局灶性心肌損傷有關。

根據動物模型和臨床研究證據，心肌中性粒細胞的活化以及促炎細胞因子的釋放會對微血管內皮細胞和心包/胸膜間皮細胞造成損傷，這可能最終導致冠狀動脈微循環障礙和胸膜心包炎伴心肌缺血再灌注。此外，Frohlich等[11-12]也證實，灌注損傷引起的炎癥反應會刺激趨化因子、細胞因子和黏附分子的產生，這可能與冠狀動脈微血管障礙、梗阻有關，這進一步促進了心臟無復流和心肌血腫的發生。在一個成功的PCI術后PCIS病人中，有一些紅細胞出現在心包腔內，說明PCI相關冠狀動脈微循環障礙引起的心肌血腫有可能導致血液漏入心包腔，從而在PCIS的發病機制中發揮重要作用。

2 射頻消融術后導致的PCIS

射頻消融術后PCIS的診斷比較困難，因為病人不再有心臟病癥狀，且可能由非心內科醫生接診。其次，雖然PCIS在臨床上已被公認數十年，但由于缺乏明確診斷的檢查，而更趨向于排除性診斷，因此，臨床醫生了解PCIS是非常重要的。事實上，對于疑似充血性心力衰竭、肺炎或肺栓塞，PCIS病人經常接受不必要和不適當的治療。

近年來，診斷主要依據臨床標準——心臟損傷后約1周后臨床表現，以及異常超聲心動圖和胸部X線表現[13]。Han等[14]報道了1例68歲女性病人，在心房顫動射頻消融后并發肺實質炎癥，伴嗜酸性粒細胞、C反應蛋白水平明顯升高，但無胸膜心包炎表現，鑒別診斷包括感染性、血栓栓塞性、惡性疾病、PCIS。通過輔助檢查，排除了其他原因的急性炎癥綜合征，診斷是無滲出心包和胸膜積液的一種罕見的射頻消融并發癥。回顧性分析35例定義明確的PCIS病人，其胸片異常占94%，可見胸膜、肺累及是常見表現。此外，研究人員發現，PCIS病人的主要臨床表現是肺實質浸潤(74%)、胸膜炎(91%)、發熱(66%)、心包摩擦(63%)、呼吸困難(57%)、角色(51%)、胸膜摩擦(46%)和白細胞增多(49%)，胸膜積液占83%，心臟輪廓增大占49%。在這個病例中，病人出現了少見的肺實質炎癥，沒有胸膜和心包積液，伴有嗜酸性粒細胞升高、紅細胞沉降率增快和C反應蛋白水平明顯升高[15-16]。Yukumi等[17]報道1例陣發性心房顫動消融術后PCIS，為24歲男性，心房顫動射頻術后3個月出現左側胸腔積液，需要進一步檢查以排除胸膜結核和惡性腫瘤，胸腔鏡胸膜活檢，左側胸膜壁層組織標本顯示慢性胸膜炎伴非壞死性肉芽腫反應，胸膜壁層培養及聚合酶鏈反應分析分枝桿菌陰性。臨床診斷為PCIS，給予秋水仙堿1 mg、塞來昔布200 mg治療成功治愈。PCIS的治療是基于非甾體消炎藥和類固醇。秋水仙堿已被有效地用于預防PCIS，但其對PCIS的治療效果尚不清楚。最近的一項報告顯示，秋水仙堿治療心包炎包括PCIS病人，被證明可以有效降低心包炎持續或復發的發生率，雖然秋水仙堿在PCIS中的確切機制尚不清楚，但它仍然是一種關鍵的治療選擇。

目前，PCIS被認為是一種在心包、心外膜或心肌損傷時發生的炎癥過程。它可能發生在心臟手術、心肌梗死、外傷、心內消融術、PCI治療或植入起搏器或心律轉復除顫器之后。事實上，PCIS的病理生理機制尚不清楚，最普遍接受的假說是針對心臟組織損傷后暴露的抗原，產生自身抗體，引起細胞免疫和體液免疫反應的一種自身免疫機制。因此，現有證據表明，非甾體抗炎藥和皮質類固醇是有益的。齊洪濤等[18]報道1例PCIS病人，該病人有陣發性心房顫動射頻消融術及術后心包壓塞病史，發熱、胸痛癥狀發生在心包壓塞后2周，最初為胸膜增厚，然后出現心包、胸腔積液，化驗C反應蛋白升高、紅細胞沉降率增快，胸腔積液為滲出液，細菌、真菌、腫瘤相關標志物檢查均陰性，結合對激素治療反應良好，綜合考慮此病人明確診斷為PCIS。在射頻消融術后，出現心包壓塞，特別是心包壓塞治愈后出現第2次心包壓塞，合并胸腔積液，除考慮到心臟穿孔外，還應考慮到PCIS可能。因兩種心包壓塞的機制、治療方法不同，需明確診斷才能得到及時有效的治療。

3 起搏器導線置入后導致的PCIS

預計1%～2%的病人在安裝完起搏器或心臟除顫器之后出現PICS，置入器械后出現PCIS機制尚不明確，可能由于電極微凸直接刺激心包或者輕微出血引起心包炎，隨后出現自身免疫反應或炎癥應答，已經發布的一系列永久性心臟起搏器植入病人顯示心包炎的發生率為1%～5%，幾乎全部在手術后的第1個月檢測到[19-20]。梅奧診所在2005年共置入4 280枚起搏器，發現1.2%的病人出現心包積液，盡管文獻上少有關于起搏器置入后PCIS的報道， 但梅奧診所的經驗證明起搏器置入后PCIS并不罕見。延遲的起搏器導線穿孔(起搏器置入1個月后出現的電極脫位或穿孔)出現在0.1%～0.8%起搏器置入病人及0.6%～5.2%的埋藏式心律轉復除顫器(ICD)置入病人[21-22]。起搏器術后PCIS的發生與應用主動電極密切相關，尤其是心房電極，正常心臟右心房和右心室室壁厚度分別為2 mm和4～5 mm，大部分主動電極導線插入心肌厚度1.5～1.8 mm，這就提供了一個安全界限，然而既往患有心肌梗死的病人，因為其室壁變薄，增加了心臟穿孔的危險性[23]，除此之外，除顫電極導線相比于起搏電極導線，心臟穿孔概率更高，這歸因于除顫電極導線更硬而且細的主動電極導線在經靜脈ICD中應用率更高。起搏器置入后心包炎的表現一般類似經典PCIS，伴有胸痛、呼吸困難和存在心包積液和胸腔積液、紅細胞沉降率增快[24]。在某些癥狀不典型的病例中，晚期電極穿孔是常被漏診的并發癥，早期識別很重要。病人繼發性休克可能不適當對T波或膈肌電位的過度敏感，導線參數的變化應懷疑穿孔。雖然精確定位電極位置很難評估，僅通過X線檢查很難發現心臟穿孔，但仍有足夠多的臨床表現提示可能出現PCIS。在Greeneetal的一系列報道中，3例發生心包炎的病人，心房主動電極頭端術后X線下似乎是橫向或前外側的。相比之下， Sivakumaran等[25]的研究報道的3例心包炎病人，心房主動電極頭端固定在右心耳的前內側區域，心包積液、胸腔積液和擴大的心臟輪廓提高了胸部X光發現PCIS的可能性。 Levy等[26]發現395例植入心臟起搏器的病人中共有8例PCIS，8例均出現心包積液，其中2例伴有胸腔積液。Mortensen等[27]病例報告展示，使用不同投影透視技術可明確定位導線在心臟外。

PCIS病人的超聲心動圖表現為少量至大量心包積液，二維超聲心動圖是檢測起搏導線穿孔的重要工具。然而，如果超聲心動圖聲波的空間方向沒有穿過起搏器導線的路徑，起搏器導線的可視化困難或完全失敗的情況并不少見。因此，需要心臟斷層圖像來確認診斷。盡管三維超聲心動圖的空間和時間分辨率較低，但它仍可被認為是二維研究的補充，該技術的主要優點是提高了心臟解剖超聲心動圖評價的準確性和對心內結構的真實、全面認識。與二維檢查相比，空間分辨率較低的缺點在顯示起搏器導線的研究中并不明顯，因為由于腔內血液與導線表面之間的明顯分界面，起搏器導線的回聲高到足以進行充分成像。

除了能夠檢測胸膜和心包積液外，CT還可以完成導線穿孔的診斷。最近一項利用CT的研究表明，導線的發生率比之前認為的要高，當其他方式不能診斷時，胸部CT圖像可以作為一種有價值的工具來診斷導線穿孔，然而，CT的較高敏感性可能會在一系列無癥狀的起搏器或ICDs病人中發現導線穿孔，心房穿孔比心室穿孔更常見，與起搏器相比，ICDs病人右心室穿孔的發生率更高。Sosnowski等[28]研究表明，心內膜導線的存在可能會模糊相鄰結構的可視化。此外，偽影主要是由頭端而不是由導線體部形成的，因為它通常是鍍鉑的，沒有絕緣，而且有一個更大的活動表面，這是有效起搏所必需的。Henrikson等[29]報道了3例超聲心動圖表現不明確，而CT檢測心臟導線穿孔的病例。CT發現明確的證據表明導線穿出心臟而沒有心包或胸腔積液。雖然復發性心包炎和心包切除術后綜合征的治療策略已經得到了明確，但是報道起搏器或除顫器植入后出現PCIS的病例仍然有限。最初的治療以非甾體抗炎藥為基礎，在非甾體抗炎藥禁忌或失敗的情況下考慮使用皮質類固醇。然而，這一特定的亞組似乎需要更積極的治療方法，在某些情況下，可以將簡單的導線重新定位，然而在某些復雜情況，需將導線拔除(微創或者開胸手術)。在植入心臟起搏器或除顫器后，PCIS并不少見，其臨床表現可以是非特異性的，需要引起高度懷疑。

4 結 語

心導管介入性操作是導致PCIS的新的原因之一。隨著冠狀動脈支架置入、起搏器置入及心律失常射頻消融等心臟介入手術的廣泛開展，PCIS的發生將會增多， 臨床醫生應提高對該綜合征的認識和處理， 以避免誤診和漏診。心臟外科手術、心肌梗死、PCI術后、起搏器置入、射頻消融等術后病人出現發熱、多漿膜腔積液者應考慮PCIS的可能性，PCIS 預后通常良好，但可延長住院時間，在有些情況下增加醫療費用，因此，早期明確診斷、正確治療尤其重要。該病采用非甾體抗炎藥、激素治療療效顯著，預后良好。但如果沒有及時意識到PCIS，可引起心包填塞、大量肺浸潤伴低氧血癥等，甚至危及病人生命，同時應注意個體化治療，積極認識該病并早期給予相應的治療可以有效縮短病程，改善預后。相信隨著研究的深入，PCIS的機制終究會被揭開，使此類病人可以得到更加有效的預防和處理。