“肺與大腸相表里”機制探討及臨床運用概況

劉英君 郁東偉 王新華 施 凱 黃旭晴 王 劍 馮月娟

“肺與大腸相表里”理論起源可追溯至《黃帝內經》，是中醫藏象學說的重要組成部分。近年來，研究者從分子生物學、細胞生物學、免疫學等多學科方向研究探討“肺與大腸相表里”理論的實質和基礎，對其認識不斷加深。肺與腸在多方面聯系密切，比如肺腸組織來源相同[1]、肺腸黏膜免疫互相聯系[2]、肺腸菌群變化呈現一定的相關和同步[3]、肺腸同病趨勢[4]。這些研究表明，肺與腸不僅在生理上相互聯系，病理上也相互影響。故本文就“肺與大腸相表里”機制及其臨床運用的研究概況進行綜述，以期更好的運用該理論以指導肺腸相關疾病的臨床治療。

1 “肺與大腸相表里”理論

“肺與大腸相表里”理論起源于《黃帝內經》，《靈樞·本輸》云：“肺合大腸，大腸者，傳導之腑。”唐代醫家孫思邈第一次明確提出“肺與大腸相表里”。在中醫理論中，肺氣有肅降的功能，與大腸的傳導功能相互為用。肺氣順利下降，向全身布散津液，推動大腸傳導。大腸向下傳導糟粕，有利于肺氣的繼續肅降。

現代中醫研究對該理論提出了一些不同的觀點。蔣洪耀[5]結合傳統中醫理論和現代解剖學，認為“肺與大腸相表里”實際上指的是肺與食管相匹配。還有學者認為，“肺與大腸相表里”其實是“肺與大、小腸相表里”[6]。

中醫理論是歷代醫者在長期反復實踐-認識-再實踐中發現并總結出來的，是辨證論治的抽象原則。我們在研究學習中不能把藏象學說中臟腑與現代醫學中的臟器完全等同起來，要注意將解剖與功能結合起來探討肺與大腸的實質，要重在闡釋中醫理論中肺與大腸的功能關系[7]。

2 “肺與大腸相表里”機制概述

“肺－腸”軸是類似于“腸-肝”軸、“腸-腦”軸的聯系樞紐，主要表明肺與腸之間在免疫、病理、生理等方面相互聯系。經過近年多學科多層次的研究，目前對腸道菌群變化影響肺部健康的作用機制還未完全清楚，但可能包括以下幾個潛在通路：肺腸微生態、共同黏膜反應、腸道微生物的代謝產物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的作用、T 細胞和B細胞的歸巢[8-9]。

2.1 肺腸微生態 腸道微生態主要是指腸道菌群與其宿主相互作用和影響的一個整體，正常成年人腸道中有約1000 種菌落，總數是人體細胞的10 倍之多，在人體腸道內形成復雜的微生態系統[10]。腸道微生態有營養促進、免疫防御、拮抗、促進腸蠕動等作用，微生物菌群能夠促進人體免疫系統發育與穩定，可以通過調節免疫系統來調節遠端器官疾病，比如胃腸道NOD 樣受體被細菌激活可增強肺泡巨噬細胞中活性氧的產生，這個機制可能與慢性阻塞性肺病（COPD）的氧化應激和炎癥有關[10]。研究發現，肺部菌群與上呼吸道菌群在種類上基本相同，從上呼吸道到下呼吸道的生物量表現為減少趨勢[11]；而腸道微生態和肺部微生態存在一定關聯，鄭秀麗等[12]研究發現，潰瘍性結腸炎大鼠的腸道微生態改變可伴隨出現呼吸道微生態的同步變化。

2.2 共同黏膜反應 腸道菌群的組成和變化會通過共同黏膜免疫系統影響呼吸系統[8]。共同黏膜反應提出，抗原遞呈細胞刺激黏膜局部后，從此處獲得特定免疫功能的淋巴細胞能遷移至其他黏膜，從而影響了較遠處的免疫反應，所以腸道微生態可以從局部影響全身，包括肺黏膜[13]。

2.3 腸道微生物代謝產物SCFAs 的作用 腸道微生物的代謝產物SCFAs 可以調節免疫細胞的生成，這些免疫細胞可遷移到肺部分化成另一種細胞后抑制初始T 細胞分化成輔助型T 細胞2（Th2），同時SCFAs 還具有促進幼稚T 細胞向調節性T 細胞（Treg）分化的效果[9]。

2.4 T 細胞和B 細胞的歸巢 T 細胞和B 細胞的組織特異性歸巢在免疫應答過程中具有重要作用[9]。免疫歸巢分子的表達決定淋巴細胞的定植和歸巢，主要有趨化因子受體（CCR）9、CCR6 和CCR4[14]。研究發現，腸道微生物與腸道樹突細胞之間的相互作用會誘導腸道過表達CCR4 歸巢受體，肺上皮細胞表達的趨化因子CCL17 又可以激活此受體，促進腸道白細胞介素（IL）-22+腸道3 型天然淋巴細胞（ILC3）進入新生小鼠肺部，而肺部高水平IL-22 可有效抑制病原體[15]。

3 “肺與大腸相表里”理論臨床運用

研究表明，肺部疾病如哮喘、COPD 等常伴有慢性腸道疾病，COPD 患者同時患上炎癥性腸炎的危險性更高，哮喘患者和COPD 患者通常伴隨著腸黏膜結構和功能的變化[16-17]。張良登等[4]對肺病和非肺病患者進行調查問卷并采集糞便標本進行涂片檢測球桿菌比值，結果表明肺病患者有較明顯的腸道菌群失調傾向；臨床中肺病患者往往有納差、大便干結或稀溏的現象，表明了肺腸同病的趨勢和特點。所以，臨床診療過程中要善于運用肺腸同治的治療手段以提高療效。

3.1 在肺部感染性疾病治療中的運用 有學者認為，流感病毒性肺炎患者腸道菌群改變的機制，可能是趨化因子配體25（CCL25）/CCR 軸介導肺源性CCR9+CD4+T 細胞進入腸道從而影響腸道菌群[18]。同樣，腸道微生物也可以影響肺部疾病，研究發現，腸道益生菌可以對抗肺炎鏈球菌感染，還可以提高支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-6、IL-10 和干擾素γ（IFN-γ）的濃度[19]。Schuijt 等[20]先清除了C57BL/6 小鼠的腸道菌群，然后進行鼻內感染肺炎鏈球菌，接著又進行了活體糞便菌群移植（aecal microbiota transplantation，FMT）實驗，結果發現，在腸道菌群缺失的小鼠中，細菌傳播、炎癥、器官損傷和死亡率均有所增加；肺炎球菌感染6h 后，FMT 可以使肺部細菌計數、腫瘤壞死因子（TNF）和IL-10 水平正常化；同時，該實驗發現來源于腸道菌群缺失小鼠的肺泡巨噬細胞吞噬肺炎鏈球菌的能力減弱，認為在肺炎球菌感染期間，腸道菌群可以影響肺部免疫從而保護宿主。

3.2 在COPD 治療中的運用 COPD 患者機體的長期缺氧狀態會引起腸道變化，易導致患者發生腹脹納差，大便不暢。研究發現，COPD 患者大便菌群中乳酸桿菌和雙歧桿菌等腸道益生菌群數量明顯低于健康對照組，認為腸道微生態的失衡與COPD 急性發作率有相關[21]。張元兵和洪廣祥[22]用“通腑平喘”法治療COPD 急性發作期患者，結果表明治療組總有效率90%優于對照組的76.7%（P＜0.05），認為“通腑平喘”法是治療COPD 急性發作期的有效方法，通過調節腸道治療COPD 有效。

3.3 在支氣管哮喘治療中的運用 呼吸道感染時，腸道微生物組成也發生了變化，后者可能促進了以呼吸道變態反應為主的免疫反應[23]。鄉世健等[24]通過冬病夏治方（芥子、細辛等）穴位貼敷，調控哮喘豚鼠腸道菌群的構成，增強機體免疫力，從而有效治療哮喘。Feleszko 等[25]給Balb/c 小鼠從出生開始連續8 周，每隔一天口服鼠李糖乳桿菌或雙歧桿菌二裂菌屬，期間全身致敏和氣道卵白蛋白刺激；研究結果表明，益生菌在新生小鼠中的應用可通過誘導與轉化生長因子-β（TGF-β）產生增加有關的T 調節細胞，從而抑制哮喘小鼠模型過敏性致敏和氣道疾病。上述研究顯示，通過調節腸道菌群在一定程度上可以治療哮喘發作。

3.4 在肺結核治療中的運用 Khan 等[26]對C57BL/6小鼠在感染結核分枝桿菌（M.tuberculosis，Mtb）前后使用抗生素介導腸道菌群破壞，從而形成兩組結核病動物模型；研究發現，腸道菌群失調不僅加速了Mtb 的生長繁殖，還能促進肺部Mtb 向其他器官傳播；經健康小鼠糞便移植后，模型小鼠可通過增加釋放IFN-γ 和TNF-α 的輔助型T 細胞1（Th1），恢復腸道菌群和增強免疫力，并減少肺部Mtb 負荷，防止其擴散至脾臟。上述研究表明，腸道菌群與肺結核病的發生發展有關，臨床治療肺結核時，在常規用藥的基礎上，可以嘗試調節腸道菌群以達到輔助治療效果。

3.5 在肺癌治療中的運用 腸道菌群在肺癌的發生、發展及治療中發揮著重要的作用。Routy 等[27]對非小細胞肺癌患者腸道菌群進行研究發現，如果患者腸道菌群更多樣化，則患者對治療的敏感度更高；腸道菌群的異常往往導致治療方法失效，并且發現治療效果與腸道內嗜黏蛋白艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，AKK）的數量也有關。Vétizou 等[28]也發現腸道菌群可以通過細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）降低癌癥免疫治療的效果。因此臨床中，可以調整腸道菌群達到最佳菌群狀態來增加肺部癌癥治療效果。

4 小 結

隨著高通量測序技術的發展與應用，針對目標微生物的檢出能力越來越高，腸道與肺部在各學科各層次存在的密切聯系逐漸被人們所認知。通過調節腸道微生態可以輔助治療肺部相關疾病，肺部疾病也可以影響腸道菌群，肺和腸之間雙向連接，相互為用。今后，應進一步并結合中醫治未病思想、整體觀念、辨證論治原則以及肺腸同治方法，更好地指導臨床診療和發揮中醫藥治療肺腸相關疾病的優勢。