ERCP術后胰腺炎的預防

戚正偉 陳銘 方燕飛 高敏

經內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）自 1968 年首次報道以來，因其操作時間短、創傷小、效果好，在臨床上得到了廣泛應用。但ERCP是一項侵入性的內鏡操作，對操作者技術要求較高，其總體不良事件發生率約5%～10%[1]，其中又以ERCP 后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）較常見。PEP發生后往往會延長患者住院時間，增加住院費用，嚴重時危及生命，容易引起醫患糾紛。因此臨床上應該采取適當有效的預防措施來避免PEP的發生。本文就PEP的預防措施作一綜述，以期為臨床決策提供思路。

1 PEP的定義及發病率

歐洲胃腸內鏡學會（ESGE）把PEP定義為ERCP后新發的或更加嚴重的腹痛，合并ERCP術后24 h內淀粉酶或脂肪酶大于正常值的3倍，以及住院要求或計劃住院時間延長[2]。

隨著ERCP的廣泛開展，PEP有時是難以避免的，其總體發病率為9.7%，其中輕度、中度和重度分別為5.7%、2.6%和0.5%，病死率達0.7%，另外在高危患者中PEP發生率高達14.7%[3]。

2 PEP的發生機制

PEP發生機制主要可概括為：（1）直接的機械損傷：ERCP操作過程中損傷十二指腸乳頭及胰膽管引起損傷部位水腫或痙攣，導致胰液及胰酶排泄障礙；（2）對比劑的化學損傷：注射過量的對比劑，從而使得胰管中壓力過高；（3）感染：腸內細菌隨著內鏡或對比劑逆行感染從而引起炎癥反應。

3 PEP的危險因素

PEP的危險因素具有累加效果。患者本身相關危險因素包括：可疑的Oddi括約肌功能障礙，女性，胰腺炎病史，PEP病史，年輕個體，肝外膽管未擴張，無慢性胰腺炎，正常的血清膽紅素，終末期腎病；與操作本身相關危險因素包括：困難插管，胰管導絲插入＞1次，胰管注射對比劑，乳頭括約肌預切開，胰管括約肌切開，膽管括約肌球囊擴張，膽管結石清除失敗，胰膽管內超聲檢查[2，4]。當前研究尚未對所有潛在危險因素如高脂血癥、無糖尿病、導管內乳頭狀黏液性腫瘤、較大的胰腺等進行討論[5]。

4 PEP的藥物預防

4.1 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥通過抑制環氧合酶2的表達從而減輕炎癥程度并減少胰腺腺泡細胞凋亡[6]，對中高危患者的保護作用明確[7-10]。Luo等[9]在一項多中心高質量試驗中，對未進行危險分層的所有患者進行術前直腸吲哚美辛治療，與僅僅在高危患者中使用相比，PEP的風險降低53%。2019年ESGE建議對所有無非甾體抗炎藥禁忌證的患者常規直腸給予100 mg的雙氯芬酸或吲哚美辛來預防PEP[2]。在給藥劑量方式上，雙倍劑量與單劑量相比沒有更多的優勢[11]，口服和肌肉注射給藥的方式未見明顯效果[12－13]。

非甾體抗炎藥價格低廉，臨時性應用相關不良反應少見，被ESGE等指南推薦，但實際使用率并不高。一項美國的調查提示，由于不能確定非甾體抗炎藥的保護作用，在受訪的醫生中只有不到一半（40.1%）使用該藥物來預防PEP[14]。目前對于臨床上使用非甾體抗炎藥物預防PEP仍有較大顧慮，更多的高質量臨床試驗研究可能有助于改善當前現狀。

4.2 Oddi括約肌松弛劑

4.2.1 硝酸甘油 硝酸甘油是一氧化氮供體，可以有效擴張血管的平滑肌及Oddi括約肌，從而預防PEP的發生[15-16]。Bai等[17]研究分析發現，ERCP術前舌下含服硝酸甘油，PEP的風險可降低39%。對于存在非甾體抗炎藥或積極水化禁忌證的患者，ESGE推薦在ERCP術前舌下含服5 mg硝酸甘油[2]。舌下含服硝酸甘油比經皮給藥及靜脈持續給藥的方式更為有效[15]。Wu等[18]研究比較了舌下含服硝酸甘油、二硝酸異山梨酯以及季戊四醇四硝酸酯的效果，結果發現二硝酸異山梨酯的PEP保護作用更明顯。硝酸酯類藥物的全身性給藥因可并發動脈血壓降低、嚴重頭痛等而受到限制。局部乳頭應用硝酸酯類藥物可避免全身性給藥的相關并發癥。乳頭上局部應用二硝酸異山梨酯可在5 min內有效抑制Oddi括約肌收縮[19]，能有效協助膽道插管來預防PEP。

4.2.2 鈣離子通道阻滯劑 硝苯地平作為一種非選擇性平滑肌松弛劑，可阻斷細胞內鈣的作用，目前研究尚不能證明其可有效預防PEP[20]，需要更多的臨床試驗來進一步論證。

4.3 胰酶分泌抑制劑

4.3.1 生長抑素 生長抑素可通過直接或間接作用抑制胰腺的外分泌從而預防PEP。Wang等[21]研究分析發現短期注射生長抑素不能有效降低PEP的發生率。Bai等[22]的一項多中心前瞻性試驗中，術前推注生長抑素250 μg，并在 ERCP 后予 250 μg/h 長時間靜脈輸注，在一定程度上可預防PEP的發生。但這也需要更多的臨床試驗來進一步論證。

4.3.2 奧曲肽 奧曲肽較生長抑素具有更長的半衰期，但奧曲肽對Oddi括約肌有收縮作用[23]，從而使乳頭插管困難，甚至增加PEP的風險。當前關于奧曲肽的研究結果與生長抑素結果相反，不能有效預防PEP[24-25]。

4.4 胰蛋白酶抑制劑 PEP始于胰腺內蛋白酶的過早活化，隨后激活蛋白水解酶，并導致腺泡細胞損傷，從而引起胰酶消化胰腺自身和全身性炎癥反應。因此胰蛋白酶抑制劑可能是預防PEP的理想藥物。甲磺酸萘莫司他、烏司他丁及甲磺酸加貝酯是常用的胰蛋白酶抑制劑。Yuhara等[26]分析比較了上述3種胰蛋白酶抑制劑，結果僅支持甲磺酸萘莫司他的PEP預防作用，然而其價格昂貴，臨床應用受到限制。當前胰蛋白酶抑制劑在PEP預防中的應用仍需要更多的證據支持。

4.5 抗感染藥物 當前關于術前應用抗感染藥物對PEP的預防作用尚不明確。腸內細菌的逆行感染可誘發PEP，抗感染藥物可能是PEP的保護因素[27]。Hauser等[28]的一項前瞻性隨機試驗發現，術前靜脈給予頭孢他啶與直腸給予雙氯芬酸鈉在預防PEP的效果相等。

4.6 其他藥物 包括乳酸林格液、腎上腺素、皮質類固醇激素。

4.6.1 乳酸林格液 微循環障礙是胰腺炎發生、發展的重要機制。在胰腺炎過程中，積極的水化作用在一定程度上既可以提高胰腺的灌注，又可以通過提高體液pH值來限制細胞內胰蛋白酶原的活化[29]。ESGE推薦對于非甾體抗炎藥禁忌患者，只要不存在液體過載的風險，且不放置預防性胰管支架，則可積極補充乳酸林格液[ERCP時為3 ml/（kg·h），ERCP后單次輸注20 ml/kg，ERCP后8 h內為3ml/（kg·h）][2]。乳酸林格液較氯化鈉溶液在減輕全身炎癥反應上有更大的優勢[30]。Radadiya等[31]的薈萃分析發現與標準的水化治療相比，積極的水化治療使PEP的發生率降低了56%，積極的水化治療在降低術后高淀粉酶血癥及減少住院時間方面也有一定的益處。

4.6.2 腎上腺素 局部使用腎上腺素可引起乳頭中小動脈收縮，從而減輕水腫，改善胰腺導管的通暢性。Matsushita等[32]的研究結果表明腎上腺素噴灑在乳頭上可一定程度上降低PEP的發生率，但無統計學意義。

4.6.3 皮質類固醇激素 當前文獻指出皮質類固醇激素不能有效預防PEP的發生[33]。這需要更多的臨床試驗來進一步論證。

4.7 藥物聯合使用 由于腎上腺素可降低乳頭局部非甾體抗炎藥的濃度，聯合使用會降低非甾體抗炎藥的有益效果，直腸非甾體抗炎藥和局部噴灑腎上腺素的組合甚至比單獨使用非甾體抗炎藥更危險[34]。Aziz等[35]的一項薈萃分析指出，在PEP高危患者中，使用直腸吲哚美辛和局部噴灑腎上腺素的組合與單獨使用吲哚美辛相比，并不能降低PEP的發生率。非甾體抗炎藥聯合乳酸林格液或舌下硝酸甘油的保護作用效果尚不明確，需要高質量的研究進一步論證。

5 PEP的操作預防

5.1 預防性胰管支架置入 放置胰管支架可以改善因乳頭水腫或括約肌痙攣引起的胰管堵塞。ESGE推薦對PEP高危患者（導絲或對比劑誤入胰管、雙導絲法插管）預防性放置胰腺支架。5-Fr胰管支架的保護作用優于3-Fr胰管支架[36]。由于較長的支架放置較困難，無凸緣5-Fr胰管支架中3 cm短胰管支架（PEP 2.0%）優于5 cm長胰管支架（PEP 8.8%）[37]。目前臨床上為預防PEP而接受標準塑料支架置入術的患者可能需要再次內鏡檢查取出支架，以及置入支架失敗可能導致PEP的風險更高并會出現相應的并發癥，均可給患者帶來負擔。最近一種新的在膽管內和胰管內可生物降解的支架已問世，其具有3種預期的降解速度：緩慢（11周）、中速（20 d）和快速（12 d），可靠性得到認可[38]。

5.2 導絲輔助膽管插管（WGC） 目前ERCP主要使用對比劑或WGC技術協助插管，兩者相比，WGC對插管成功率及PEP發生率的影響尚不明確。引導導絲的粗細似乎并不影響PEP的發生率[39]。Shao等[40]的一項薈萃分析發現：WGC和PEP發生率之間沒有明顯得相關性。其后多項研究也未能進一步證實WGC的保護作用[41-42]。

5.3 膽道困難插管 膽道困難插管的定義為：＞5次與乳頭接觸或＞5 min插管嘗試或＞1次意外胰管插管[2]。臨床實踐中遇到困難插管時，早期的括約肌切開術常被用作一種搶救技術。在困難插管患者中，早期的括約肌切開術與持續嘗試插管相比不僅提高了插管成功率，也降低了 PEP 的總體風險（OR=0.49）[43]。Tang等[44]的一項薈萃分析發現早期進行括約肌切開與持續插管相比，可有效預防PEP的發生。

6 小結

綜上所述，PEP是ERCP術后最常見的不良事件，重癥胰腺炎常常帶來較嚴重的結局，適當的藥物輔助及操作技術的規范和改進可有效預防PEP，其中非甾體抗炎藥憑借其較低的藥物不良反應、用法簡便、價格低廉及療效良好，在多項指南及研究中被推薦，但實際臨床使用率并不高。積極的乳酸林格液水化可有效降低PEP的發生率，但在使用過程中需注意容量限制。硝酸甘油臨床使用不良反應相對較多，且藥物聯用預防PEP暫時未能體現出特別有效的作用。胰管支架置入是最有效的PEP預防措施，但其使用受到置入難度及醫療成本的限制。而新的生物可降解支架可能有利于改善當前的困境。因此，盡管當前關于PEP的研究及預防措施眾多，且取得了一定的成效，但仍需更多高質量的證據進一步證實。